朱小麗，呂 琛，杜雪亭，焦甲勛，高玲娜，孫 霞，馬紅芳#

(1.衡水市人民醫(yī)院藥學(xué)部，河北 衡水053000； 2.衡水市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北 衡水 053000； 3.衡水市人民醫(yī)院骨腫瘤科，河北 衡水 053000； 4.衡水市人民醫(yī)院超聲科，河北 衡水 053000)

乳腺癌的發(fā)病率在我國(guó)女性惡性腫瘤中居首位，2015年我國(guó)女性乳腺癌新發(fā)病例占女性全部惡性腫瘤新發(fā)病例的17.1%[1]。20%～30%的乳腺癌患者人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)存在過度表達(dá)[2]。HERA研究結(jié)果證實(shí)，曲妥珠單抗用于HER-2陽性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，可顯著增加治愈機(jī)會(huì)，顯著降低復(fù)發(fā)和病死風(fēng)險(xiǎn)，是HER-2陽性早期乳腺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物[3]。研究結(jié)果證實(shí)，曲妥珠單抗聯(lián)合化療能夠顯著升高HER-2陽性乳腺癌患者的心臟毒性發(fā)生率，曲妥珠單抗單藥治療的心臟毒性發(fā)生率約為2%～7%，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇約為2%～13%，而曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的心臟毒性發(fā)生率為28%[4-7]。本研究通過對(duì)蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療出現(xiàn)心臟毒性的乳腺癌患者的具體情況進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)分析，揭示蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療導(dǎo)致乳腺癌患者心臟毒性的相關(guān)危險(xiǎn)因素，旨在為今后臨床診療中對(duì)于蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療所致心臟毒性的防治提供更多理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以2017年4月至2020年1月我院接受蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者169例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：女性患者；經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為乳腺癌，并且免疫組織化學(xué)/熒光原位雜交試驗(yàn)結(jié)果顯示HER-2陽性；使用蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療；無器質(zhì)性心臟病史，化療前超聲心動(dòng)圖未見異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他惡性腫瘤者；由于疾病進(jìn)展更換其他治療方案或死亡的患者；因主觀或客觀原因未能完成超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)者?；颊呔押炇鹬橥鈺?，且本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查。

1.2 方法

化療方案：蒽環(huán)類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇和曲妥珠單抗。用法與用量：蒽環(huán)類藥物[注射用吡柔比星(規(guī)格：10 mg)50 mg/m2；注射用表柔比星(規(guī)格：10 mg)90 mg/m2；多柔比星脂質(zhì)體注射液(規(guī)格：10 mL∶ 20 mg)30 mg/m2]，注射用環(huán)磷酰胺(規(guī)格：200 mg)600 mg/m2，均于化療第1日靜脈滴注給藥，21 d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。紫杉醇注射液(規(guī)格：5 mL∶ 30 mg)175 mg/m2，序貫于蒽環(huán)類藥物與環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療4個(gè)周期完成后，化療第1日靜脈滴注給藥，21 d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。注射用曲妥珠單抗(規(guī)格440 mg)首次8 mg/kg，再次6 mg/kg，序貫于蒽環(huán)類藥物與環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療4個(gè)周期完成后，化療第1日靜脈滴注給藥，21 d為1個(gè)周期，共治療17個(gè)周期。

心臟毒性診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運(yùn)動(dòng)明顯降低；(2)充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)相關(guān)的癥狀；(3)CHF相關(guān)的體征，如第3心音奔馬律、心動(dòng)過速，或兩者都有；(4)LVEF較基線降低至少5%至絕對(duì)值<55%，伴隨CHF癥狀，或LVEF降低至少10%至絕對(duì)值<55%，未伴隨有CHF癥狀或體征[8]。入組患者根據(jù)有無心臟毒性進(jìn)行分組，為心臟毒性組(n=57)和無心臟毒性組(n=112)。記錄兩組患者的年齡、體重指數(shù)(BMI)、腫瘤分期、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、聯(lián)合放療和蒽環(huán)類藥物種類等臨床資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或%表示。采用單因素分析，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)，再根據(jù)其結(jié)果，以差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，以是否發(fā)生心臟毒性為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心臟毒性發(fā)生率

使用蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者共有169例，其中57例發(fā)生心臟毒性，心臟毒性發(fā)生率為33.73%。

2.2 心臟毒性影響因素分析

2.2.1 單因素分析：心臟毒性組與非心臟毒性組患者在高脂血癥史、聯(lián)合放療和蒽環(huán)類藥物種類方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組患者在年齡、BMI、腫瘤分期、糖尿病史和高血壓史方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2.2 多因素Logistic回歸分析：以單因素分析中篩選出的P<0.05的因素為自變量，包括高脂血癥史(無高脂血癥史=0，有高脂血癥史=1)、聯(lián)合放療(未放療=0，右胸放療=1，左胸放療=2；設(shè)置啞變量，以未放療為參照)和蒽環(huán)類藥物種類(表柔比星=0，吡柔比星=1，多柔比星脂質(zhì)體=2；設(shè)置啞變量，以表柔比星為參照)，以是否發(fā)生心臟毒性為因變量(未發(fā)生心臟毒性=0，發(fā)生心臟毒性=1)，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，相對(duì)于無高脂血癥的患者，高脂血癥患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=5.068，95%CI=2.209～11.628)；相對(duì)于無聯(lián)合放療的患者，左胸放療患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=3.734，95%CI=1.448～9.628)；相對(duì)于使用表柔比星治療的患者，使用吡柔比星治療的患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)更小(OR=0.407，95%CI=0.182～0.911)，見表2。

3 討論

蒽環(huán)類藥物為細(xì)胞周期非特異性化療藥，其所致心臟毒性為Ⅰ型，為不可逆性損傷，其機(jī)制可能與氧化應(yīng)激相關(guān)：蒽環(huán)類藥物的蒽醌基團(tuán)在體內(nèi)經(jīng)過一系列反應(yīng)，能夠產(chǎn)生超氧離子，而超氧離子能夠使心臟抗氧化系統(tǒng)功能失衡，從而引起心臟功能不全[9]。曲妥珠單抗所致心臟毒性為Ⅱ型，為可逆性損傷，其機(jī)制可能是曲妥珠單抗能夠抑制HER-2蛋白，引起心肌纖維損傷，使心肌細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)受到抑制；Erkl/2的磷酸化過程受到影響，使心肌纖維細(xì)胞的穩(wěn)定性變差，導(dǎo)致心肌細(xì)胞出現(xiàn)可逆性損傷[10-11]。曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化療能夠顯著增加HER-2陽性乳腺癌患者的心臟毒性，兩者協(xié)同產(chǎn)生心臟毒性的作用機(jī)制尚不清楚，可能與蒽環(huán)類藥物能夠?qū)е翲ER-2表達(dá)上調(diào)有關(guān)[12]。HER-2陽性乳腺癌患者最常見的治療方案為蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療，回顧性研究結(jié)果顯示，曲妥珠單抗序貫蒽環(huán)類藥物治療能夠使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及死亡率降低，但是CHF的發(fā)生率升高[13]。本研究中，169例采用蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者中，57例發(fā)生心臟毒性，心臟毒性發(fā)生率為33.73%，提示使用該方案治療時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心臟毒性的發(fā)生情況。本研究中還發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于使用表柔比星治療的患者，使用吡柔比星治療的患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)小。石秀換等[14]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺+吡柔比星+氟尿嘧啶方案與環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶方案相比，前者的心臟毒性較小。

多項(xiàng)研究報(bào)告，高血壓、糖尿病和高脂血癥與蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的發(fā)生顯著相關(guān)[15-16]。心臟毒性的產(chǎn)生原因可能是高血壓、糖尿病或高脂血癥能夠?qū)е滦难懿课坏闹|(zhì)沉積及心肌細(xì)胞間質(zhì)的纖維化[17]。文獻(xiàn)報(bào)道，高脂血癥與化療后LVEF水平降低有關(guān)[18]。研究結(jié)果顯示，采用蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者中，接受他汀類藥物治療者的心臟毒性發(fā)生率較未接受他汀類藥物治療者低[19]。他汀類藥物具有抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)血脂的作用，能夠通過抑制Rho GTP酶，干擾蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，達(dá)到預(yù)防心臟毒性的作用[20]。他汀類藥物對(duì)于曲妥珠單抗所致心臟毒性的保護(hù)機(jī)制尚不明確，但是臨床研究結(jié)果顯示，他汀類藥物可降低曲妥珠單抗所致LVEF水平降低的發(fā)生率[21]。本研究中，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，患有高脂血癥患者的心臟毒性為非高脂血癥患者的5.068倍。因此，在患者化療期間，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，并使用他汀類藥物控制患者血脂水平，以降低患者心血管事件的發(fā)生率。

放射性心臟損傷是腫瘤患者非癌性死亡原因之一，既往放療過的患者，其蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的發(fā)生率明顯升高[22]。Yavas等[23]的動(dòng)物研究結(jié)果顯示，15 Gy照射能夠?qū)е麓笫笮刂鲃?dòng)脈的形態(tài)和功能被破壞，而15 Gy照射聯(lián)合曲妥珠單抗組大鼠的心臟舒張功能障礙進(jìn)一步加重，提示曲妥珠單抗可能會(huì)使高劑量胸部放療的血管損傷進(jìn)一步加重。陳心華等[24]通過對(duì)比聯(lián)合放療組與單純化療組乳腺癌患者的心臟毒性，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合放療組患者心電圖改變發(fā)生率為32.5%，單純化療組為12.9%，表明聯(lián)合放療能夠顯著增加蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)中位隨訪20年的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了其他干擾因素的情況下，與非放療患者相比，高劑量放療的乳腺癌患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)能夠增加2.8～4.7倍[25]。本研究中，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，左胸放療患者的心臟毒性為無放療患者的3.734倍,而右胸放療患者的心臟毒性與無放療患者相近。分析原因，可能是乳腺癌患者行左胸放療時(shí)，心臟收到的平均照射劑量較右胸放療更高。研究結(jié)果證實(shí)，縱隔或左胸放療(劑量≥30 Gy)可導(dǎo)致心臟毒性的發(fā)生，關(guān)于放療對(duì)乳腺癌患者心臟毒性的研究結(jié)果顯示，左胸放療的乳腺癌患者，其心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)為右胸放療患者的1.10倍[26-27]。

本研究結(jié)果顯示，高脂血癥史、左胸放療史能夠增加蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療導(dǎo)致乳腺癌患者的心臟毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，使用吡柔比星治療發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)較表柔比星小。因此，對(duì)于存在高脂血癥史及計(jì)劃放療的患者，建議在蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗化療時(shí)，蒽環(huán)類藥物選擇心臟毒性較小的吡柔比星，或者更換其他一線化療方案。但是，本研究樣本量較少，上述結(jié)論需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。