蔡立婧，胡瑞鉞，羅麗芳，李青

江西省人民醫(yī)院，南昌醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

近年來，2 型糖尿病患病率逐年增加。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會預(yù)測數(shù)據(jù)，2045 年全球2 型糖尿病發(fā)病人數(shù)將達(dá)到7 億以上［1］。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)全球性的負(fù)擔(dān)。水飛薊素作為一種低毒的中藥，以在肝病中的突出貢獻(xiàn)被人們熟知［2］，其對2型糖尿病的潛在治療作用近年來日益受到關(guān)注。有證據(jù)［3-5］表明，水飛薊素在動物模型中和少量人體試驗(yàn)中可降低血糖水平并促進(jìn)胰島素分泌。近年來在糖尿病動物模型中的試驗(yàn)表明水飛薊素有很好的抗氧化，抗炎及保護(hù)β 細(xì)胞等作用［6］。本研究觀察水飛薊素是否在2 型糖尿病患者中具有抗氧化應(yīng)激抗炎的作用，為其在2 型糖尿病患者中的應(yīng)用提供有利的支撐。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020 年1 月至2021 年1 月在江西省人民醫(yī)院住院或定期門診隨訪的2 型糖尿病患者18 例作為研究對象。年齡范圍40～60 歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）范圍19～25 kg/m2。本研究經(jīng)江西省人民醫(yī)院倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國2 型糖尿病防治指南》2017 年版［7］，已經(jīng)診斷為2 型糖尿病的病人，有穩(wěn)定的飲食習(xí)慣，正在服用降糖藥物，且在過去三個(gè)月糖化血紅蛋白（HbA1c）＜8.5%。排除標(biāo)準(zhǔn)：難以控制的糖尿病者，HbA1c＞8.5%；難以控制的高血壓患者，收縮壓＞160 mm Hg，或舒張壓＞100 mm Hg；妊娠、哺乳、吸煙及嗜酒者；使用其他抗氧化藥物者，如維生素C、維生素E；存在嚴(yán)重心腦血管疾病或其他嚴(yán)重疾病者；正在服用中藥方劑或中成藥者。

1.3 試驗(yàn)方法與ADR 監(jiān)測

18 名入組2 型糖尿病患者（男、女各9 名），按順序號隨機(jī)分組，共分兩組，試驗(yàn)組和安慰劑組，試驗(yàn)組5 名男性，4 名女性；安慰劑組4 名男性，5名女性。試驗(yàn)采用隨機(jī)雙盲安慰劑對照的研究方法。試驗(yàn)組給予水飛薊素膠囊（MEDA PHARMA GMBH &CO.KG，國藥準(zhǔn)字 HJ20181067，規(guī)格：140 mg）1 粒/次，3 次/d，餐后服用；安慰劑組患者接受口服模擬膠囊（不含藥物）治療，服藥時(shí)間周期為45 d。并于試驗(yàn)前后清晨空腹抽取患者靜脈血，高速離心后取上清液存于-70 ℃冰箱保存待測定。分別檢測患者超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（TAC）、丙二醛（MDA）和超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及相關(guān)生化指標(biāo)。并定期對患者進(jìn)行電話及訪談的方式進(jìn)行隨訪，及時(shí)處理和記錄試驗(yàn)過程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者試驗(yàn)前基本情況比較

所有參與者均完成實(shí)驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。試驗(yàn)前水飛薊素組與安慰劑組年齡、體重、BMI、空腹血糖和HbA1c 均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

表1 兩組患者試驗(yàn)前基本情況比較（）

表1 兩組患者試驗(yàn)前基本情況比較（）

2.2 兩組患者干預(yù)前后抗氧化抗炎水平變化比較

在試驗(yàn)開始前，SOD、TAC、MDA 和hs-CRP濃度兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），干預(yù)45 d 后，與安慰劑組比較，試驗(yàn)組SOD 和TAC 的濃度顯著增加（P＜0.05）；hs-CRP 水平和MDA 濃度顯著減少（P＜0.05）。另外試驗(yàn)組治療后和治療前對比，SOD 和TAC 濃度均顯著增加（P＜0.05），而hs-CRP水平和MDA 濃度顯著減少（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者干預(yù)前后氧化應(yīng)激及抗炎指標(biāo)變化比較（）

表2 兩組患者干預(yù)前后氧化應(yīng)激及抗炎指標(biāo)變化比較（）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

3 討論

水飛薊素在肝臟相關(guān)疾病方面的療效確切，其改善肝臟功能主要是通過抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多個(gè)層面發(fā)揮作用［8-10］。而研究顯示2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激相關(guān)，血糖的波動與氧化應(yīng)激抗炎也存在著密切的關(guān)系［11］。眾所周知，胰島β 細(xì)胞功能障礙是導(dǎo)致2 型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的重要原因。胰島β 細(xì)胞從代償?shù)绞Т鷥數(shù)年P(guān)鍵調(diào)控機(jī)制中包括代謝應(yīng)激反應(yīng)，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激和炎癥等［9］。β 細(xì)胞鈣通道的持續(xù)激活和高胰島素刺激都與氧化應(yīng)激水平有關(guān)［12］。目前，有文獻(xiàn)顯示水飛薊素可通過抑制糖代謝相關(guān)的激酶活性來調(diào)節(jié)糖代謝，能通過抗氧化抗炎等方面保護(hù)胰島β細(xì)胞，降低血糖［13］。但是相關(guān)研究較少，且大多停留在動物細(xì)胞層面，故需要更多的試驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持。

在氧化應(yīng)激方面，本試驗(yàn)結(jié)果顯示水飛薊素可以升高SOD 和TAC 的水平，降低MDA 的水平。SOD 和MDA 等作為反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平的指標(biāo)已被公認(rèn)，MDA 的水平常用來代表脂質(zhì)過氧化的程度。SOD 可清除機(jī)體內(nèi)多余的自由基，降低脂質(zhì)過氧化物水平，從而起到抗氧化應(yīng)激的作用。目前，水飛薊素被認(rèn)為是一種天然的抗氧劑，具有強(qiáng)大的自由基清除功能［14］，慢性高血糖導(dǎo)致活性氧（ROS）的產(chǎn)生和血管生成的損傷與線粒體ROS 的過度產(chǎn)生有關(guān)［15］。有研究表明，水飛薊素治療可對抗鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型多個(gè)器官產(chǎn)生氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，且無明顯毒性，水飛薊素減輕了糖尿病導(dǎo)致的抗氧化能力的損害，恢復(fù)了抗氧化酶［16］。Soto 等［17］使用四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中進(jìn)行的試驗(yàn)顯示水飛薊素能增加SOD 的水平，保護(hù)了胰島細(xì)胞免受四氧嘧啶的損傷。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)水飛薊素增加了胰腺、肝臟和血液谷胱甘肽GSH 水平，阻止了四氧嘧啶引起的脂質(zhì)過氧化和MDA 的產(chǎn)生。水飛薊素對四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病腎病和腎組織損傷具有保護(hù)作用，這可能是由于基因表達(dá)和抗氧化酶水平的恢復(fù)增加［18］。萬青松等［19］也發(fā)現(xiàn)水飛薊素膠囊可顯著降低早期糖尿病腎病患者氧化應(yīng)激水平（血清MDA 較治療前明顯降低，血清 SOD、谷胱甘肽過氧化物酶GSH-Px 顯著升高）。本研究結(jié)果與這些結(jié)果相似。故認(rèn)為水飛薊素可能對2 型糖尿病患者引起的氧化應(yīng)激有很好的對抗作用。

同時(shí)，在抗炎方面，與氧化應(yīng)激一樣，炎癥細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)和胰島素抵抗中起決定性作用。促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6 和細(xì)胞間黏附分子-1 也參與了這種損傷［11］，有研究已經(jīng)觀察到水飛薊素可以抑制干擾素-γ（IFN-γ）和TNF-α 誘導(dǎo)的一氧化氮（NO）生成，從而阻止胰腺β 細(xì)胞降解［20］。鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中，水飛薊素減少了胰腺TNF-α 和炎癥浸潤［17］。也有研究表明水飛薊素納米脂質(zhì)體能顯著抑制炎癥相關(guān)蛋白、IL-6 和ICAM-1的表達(dá)，調(diào)節(jié)JAK2/STAT3/SOCS1 和TGF-β/Smad信號通路［21］。本研究只對2 型糖尿病hs-CRP 進(jìn)行了測定，結(jié)果顯示，水飛薊素能使hs-CRP 顯著降低，具有抗炎作用，但本試驗(yàn)未進(jìn)行炎癥因子的測定，同時(shí)樣本量相對較小，這也是本研究的局限性。

4 小結(jié)

研究顯示，水飛薊素提高了2 型糖尿病患者的抗氧化指標(biāo)，降低了炎癥標(biāo)志物hs-CRP 水平。水飛薊素膠囊有降低2 型糖尿病患者發(fā)生的概率，以及成為并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的潛在治療藥物。進(jìn)一步的研究需要更大樣本更長時(shí)間的干預(yù)，以提供更為有利的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。