劉小英，王浩，陽(yáng)麗，陳力

(1.成都市新都區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，成都 610500；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610041；3四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，成都 610041；4.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041)

白細(xì)胞介素17A(interleukin-17A，IL-17A)屬于IL-17家族的一種，是一種參與正常炎癥及免疫應(yīng)答的天然細(xì)胞因子，在促進(jìn)銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎等疾病的自身免疫反應(yīng)中的炎癥狀態(tài)起重要作用。分子靶向藥物司庫(kù)奇尤單抗和依奇珠單抗均屬于IL-17A抑制劑，分別于2015年和2016年被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，主要用于治療斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、非放射性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎[1]。隨著它們?cè)趪?guó)內(nèi)外的廣泛使用，其ADE報(bào)告也逐漸增多，但基于真實(shí)世界的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)分析對(duì)比兩藥不良反應(yīng)的異同及特點(diǎn)筆者尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)對(duì)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS)收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，分析庫(kù)奇尤單抗和依奇珠單抗可疑的ADE信號(hào)，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 下載FAERS中2017年第一季度至2020年第四季度共16個(gè)季度的數(shù)據(jù)，導(dǎo)入MySQL 進(jìn)行分析，排除重復(fù)報(bào)告后，得到“首要懷疑藥物”的相關(guān)報(bào)告，從中篩選出用藥名稱(chēng)為司庫(kù)奇尤單抗(SECUKINUMAB)或可善挺(COSENTYX)且為首要懷疑藥物的PT，共270855個(gè)；篩選出用藥名稱(chēng)為依奇珠單抗(IXEKIZUMAB)或拓姿(TALTZ)且為首要懷疑藥物的PT，共25723 個(gè)。

1.2研究方法 國(guó)內(nèi)外用于藥物ADE 信號(hào)檢測(cè)的數(shù)據(jù)挖掘方法主要是比例失衡法[2]。其原理是比較目標(biāo)藥物-事件的出現(xiàn)頻率與背景頻率的差異，當(dāng)目標(biāo)藥物-事件組合(DEC)的出現(xiàn)頻率明顯高于整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的背景頻率并且達(dá)到了設(shè)定的閾值，就認(rèn)為產(chǎn)生了一個(gè)信號(hào)(Signals)[3]。

比例失衡法主要包括報(bào)告比值比法(reporting odds ratio，ROR)、比例報(bào)告比值法(proportional reporting ratio，PRR)、綜合標(biāo)準(zhǔn)法(medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA)等[4]。由于ROR 法和PRR 法具有計(jì)算簡(jiǎn)單、能估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度、可減少由于對(duì)照組選擇所帶來(lái)的偏倚、計(jì)算結(jié)果一致性好等特點(diǎn)[5]，因此本次研究使用了比例失衡法中的ROR[6]法和PRR[7]法。

1.3數(shù)據(jù)處理方法 由于本研究所用數(shù)據(jù)庫(kù) FAERS 采用的是國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)字典(medical dictionary for regulatory activities，MedDRA)編碼，因此本研究采用MedDRA中的首選系統(tǒng)器官分類(lèi)(system organ class，SOC)和首選術(shù)語(yǔ)(preferred term，PT)，對(duì)報(bào)告中的描述用語(yǔ)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后合并相同項(xiàng)，以免在后續(xù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)時(shí)出現(xiàn)相同項(xiàng)目重復(fù)統(tǒng)計(jì)或報(bào)告數(shù)<3但合并后≥3的信號(hào)被遺漏的錯(cuò)誤。

1.4數(shù)據(jù)計(jì)算方法 篩選出報(bào)告數(shù)≥3 的PT，根據(jù)ROR法和PRR法計(jì)算相應(yīng) ROR 值、PRR 值和95%的可信區(qū)間(95% Confidence Interval，95%CI)。PT數(shù)≥3，ROR及PRR的95%CI下限均>1作為有效信號(hào)生成條件，提示藥物與目標(biāo)ADE有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[8]。

1.5數(shù)據(jù)篩選 本文所用ROR和PRR的特點(diǎn)為計(jì)算簡(jiǎn)單；能估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度，減少由于對(duì)照組選擇所帶來(lái)的偏倚；計(jì)算結(jié)果一致性好。但由于這兩種方法靈敏度較高，因此較容易出現(xiàn)假陽(yáng)性信號(hào)。對(duì)于這樣的局限性，本次研究采取的措施為：① 2種方法同時(shí)使用，選取2 種方法同時(shí)有信號(hào)的PT作為研究對(duì)象，以減少假陽(yáng)性信號(hào)帶來(lái)的偏差；②提高閾值，對(duì)有信號(hào)的PT進(jìn)行二次篩選，提高閾值這種做法在國(guó)際上也是較常用的方法[9]。具體步驟為將篩選出的PT用ROR法和PRR法進(jìn)行計(jì)算后，篩選出重合的信號(hào)，再將重合信號(hào)進(jìn)行二次篩選，篩選方法為：將PT按95%CI下限降序排序后，篩選報(bào)告例數(shù)(a值)≥3，ROR值與PRR值均≥5的PT，并刪除與原發(fā)疾病相關(guān)、用藥與說(shuō)明書(shū)推薦不符、用藥錯(cuò)誤、人為因素、產(chǎn)品問(wèn)等干擾因素所致的ADE。

2 結(jié)果

2.1患者基本情況 2017年第一季度至2020年第四季度的首要懷疑藥物為司庫(kù)奇尤單抗的ADE報(bào)告270 855份，首要懷疑藥物為依奇珠單抗的ADE報(bào)告25 723份。經(jīng)計(jì)算得到有信號(hào)且符合二次篩選條件的ADE，其中司庫(kù)奇尤單抗涉及患者7856例，依奇珠單抗4083例。兩種藥物的ADE報(bào)告中，可發(fā)現(xiàn)女性占大多數(shù)，患者主要為18歲及以上人群，而美國(guó)是報(bào)告數(shù)最多的國(guó)家，具體報(bào)告基本信息見(jiàn)表1。

表1 2017年第一季度至2020第二季度兩藥不良事件報(bào)告基本信息 Tab.1 Basic information of ADE reports from the first quarter of 2017 to the second quarter of 2020

2.2ADE信號(hào)檢測(cè)結(jié)果 經(jīng)ROR 法和PRR 法計(jì)算，共得到司庫(kù)奇尤單抗ADE 信號(hào)759 個(gè)，依奇珠單抗ADE 信號(hào)270 個(gè)，且信號(hào)重合。經(jīng)過(guò)二次篩選，得到司庫(kù)奇尤單抗ADE 信號(hào)152 個(gè)，依奇珠單抗ADE 信號(hào)69 個(gè)。按95%CI下限排序后，取前50的PT及相關(guān)計(jì)算值進(jìn)行展示(表2)。

表2 報(bào)告數(shù)前50的ADE信號(hào)Tab.2 Top 50 ADE signals reported

續(xù)表2 報(bào)告數(shù)前50的ADE信號(hào)Tab.2 Top 50 ADE signals reported

2.3兩藥ADE 信號(hào)對(duì)比情況 本次研究基于兩藥有相同的適應(yīng)證，經(jīng)二次篩選后將所得的ADE 信號(hào)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)按 Med- DRA 中的SOC 進(jìn)行分類(lèi)后顯示，司庫(kù)奇尤單抗涉及SOC共計(jì)20個(gè)，主要體現(xiàn)在皮膚及皮下組織類(lèi)疾病、感染及侵染類(lèi)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)；依奇珠單抗涉及SOC共計(jì)11個(gè)，主要體現(xiàn)在全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、感染及侵染類(lèi)疾病等，詳見(jiàn)表3。兩藥共計(jì)12 個(gè)重疊信號(hào)，其中感染及侵染類(lèi)疾病有6 個(gè)信號(hào)，全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)有4個(gè)信號(hào)，胃腸系統(tǒng)疾病、耳迷路類(lèi)疾病各1 個(gè)信號(hào)，詳見(jiàn)表4。

3 討論

3.1ADE 信號(hào)與說(shuō)明書(shū)對(duì)比 ①說(shuō)明書(shū)提到的ADE。本研究所得到的司庫(kù)奇尤單抗和依奇珠單抗的ADE 信號(hào)與說(shuō)明書(shū)記載基本一致，在感染及侵染類(lèi)疾病類(lèi)體現(xiàn)較為集中，主要表現(xiàn)為細(xì)菌或真菌感染，因IL-17A 主要由Th17細(xì)胞分泌，以IL-17RA/IL-17RC 或IL-17RA/IL-17RD異源二聚體為受體，參與抗細(xì)菌和真菌感染免疫以及多種自身免疫性疾病的發(fā)展[10]。這部分兩者共同的ADE 很可能與該類(lèi)藥物的藥理毒性作用相關(guān)，體現(xiàn)了本次研究的可信度。但也發(fā)現(xiàn)與藥品說(shuō)明書(shū)收錄有不同之處，司庫(kù)奇尤單抗在感染及侵襲類(lèi)中報(bào)告例數(shù)由多到少依次為蜂窩織炎、耳部感染、真菌感染與說(shuō)明書(shū)僅記載的上呼吸道感染(十分常見(jiàn))、蜂窩織炎(偶見(jiàn))存在較大差異，而說(shuō)明書(shū)常見(jiàn)的惡心、口咽痛、口腔皰疹、流涕、腹瀉在本次研究信號(hào)報(bào)告例數(shù)較少或強(qiáng)度前50位中未被發(fā)現(xiàn)；皮膚及皮下組織類(lèi)疾病說(shuō)明書(shū)描述為偶見(jiàn)或罕見(jiàn)，但在本次研究中確為較常見(jiàn)的ADE；依奇珠單抗說(shuō)明書(shū)提到的常見(jiàn)ADE 如惡心、口咽痛，卻未在本研究信號(hào)強(qiáng)度前50 位出現(xiàn)。

②新的ADE。信號(hào)強(qiáng)度前50位中司庫(kù)奇尤單抗報(bào)告的新的不良反應(yīng)較多(新的ADE信號(hào)占比88%)，如司庫(kù)奇尤單抗可能引起肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病、全身性疾病及給藥部位反應(yīng)、良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤均未收錄于其說(shuō)明書(shū)中。斑疹、皮膚斑塊、免疫反應(yīng)降低、皮膚出血這幾個(gè)ADE 信號(hào)不但與司庫(kù)奇尤單抗相關(guān)性較高，而且報(bào)告數(shù)較多。這提示臨床使用司庫(kù)奇尤單抗時(shí)應(yīng)重視其對(duì)皮膚及皮下組織和免疫系統(tǒng)的損傷。依奇珠單抗不良反應(yīng)與說(shuō)明書(shū)記載基本一致，但也有少量新的不良反應(yīng)出現(xiàn)(新的ADE信號(hào)占比32%)如炎癥性腸病、耳部感染，提醒臨床應(yīng)關(guān)注說(shuō)明書(shū)未記載的不良反應(yīng)的發(fā)生。上述結(jié)果表明，藥品上市前研究的局限性使部分不良反應(yīng)未得到客觀的認(rèn)識(shí)，提示說(shuō)明書(shū)應(yīng)根據(jù)臨床應(yīng)用情況不斷更新。

3.2兩藥對(duì)比 對(duì)比兩藥的ADE信號(hào)，從表3可以看出司庫(kù)奇尤單抗的ADE報(bào)告中皮膚及皮下組織類(lèi)疾病最常見(jiàn)，感染疾病類(lèi)次之，而依奇珠單抗的ADE報(bào)告中給藥部位反應(yīng)最常見(jiàn)，感染疾病類(lèi)次之。此外與依奇珠單抗相比，司庫(kù)奇尤單抗除在兩藥共有的SOC有信號(hào)外還在眼、心臟、生殖系統(tǒng)和乳腺系統(tǒng)、各肌肉骨骼類(lèi)疾病、精神類(lèi)疾病、肝膽系統(tǒng)疾病有ADE信號(hào)發(fā)現(xiàn)。提示司庫(kù)奇尤單抗ADE涉及范圍更廣，臨床使用中應(yīng)尤其注意偶見(jiàn)或罕見(jiàn)的不良反應(yīng)與藥物使用的關(guān)聯(lián)性。從表2可以看出司庫(kù)奇尤單抗信號(hào)強(qiáng)度前50 位嚴(yán)重的ADE主要體現(xiàn)在良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤，而依奇珠單抗前50位中嚴(yán)重的ADE主要為血清病、注射部位超敏反應(yīng)、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。一項(xiàng)田志剛課題組發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，IL-17信號(hào)功能缺陷的小鼠體內(nèi)含有更高比例和數(shù)量的終末成熟NK細(xì)胞。同時(shí)，這些小鼠由于體內(nèi)NK細(xì)胞數(shù)量的變化表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤抗病毒的能力[11]?？梢?jiàn)，IL-17A可通過(guò)抑制NK細(xì)胞成熟來(lái)抑制NK細(xì)胞的抗腫瘤和抗病毒活性，從而出現(xiàn)免疫抑制、促進(jìn)腫瘤發(fā)生，轉(zhuǎn)移和病毒感染。如司庫(kù)奇尤單抗中有少量遺傳性非多發(fā)性息肉結(jié)腸癌綜合征(Lynch 綜合征)的報(bào)告，Lynch綜合征是指具有在DNA錯(cuò)配修復(fù)基因中的一個(gè)(致病性胚系突變的個(gè)人和家庭MLH1，MSH2，MSH6和PMS2)或EPCAM基因。該類(lèi)人群攜帶的致病基因使他們患結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。司庫(kù)奇尤可能通過(guò)抑制NK細(xì)胞的抗腫瘤活性從而導(dǎo)致該類(lèi)人群基因受到激發(fā)或表現(xiàn)出臨床癥狀。提示在使用以上兩種藥物時(shí)，臨床應(yīng)進(jìn)行是否有腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)因素篩查。此外，兩個(gè)藥物同屬于IL-17A抑制劑，其腫瘤的發(fā)生與該類(lèi)藥物的作用機(jī)制相關(guān)性較強(qiáng)，但從表3可以看出司庫(kù)奇尤單抗出現(xiàn)良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤發(fā)生種類(lèi)及數(shù)量更多，而依奇珠單抗在免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)較司庫(kù)奇尤單抗更易發(fā)生。從表4可以看出兩藥在皮膚及皮下組織類(lèi)疾病等5個(gè)SOC 有相同信號(hào)，但兩藥ADE信號(hào)強(qiáng)度存在差異，如足癬、毛囊炎、丹毒司庫(kù)奇尤單抗略強(qiáng)于依奇珠單抗；而炎癥性腸病、注射部位斑塊依奇珠單抗遠(yuǎn)強(qiáng)于司庫(kù)奇尤單抗，提示患有皮膚真菌感染類(lèi)或其他皮膚疾病的患者宜選用依奇珠單抗，胃腸基礎(chǔ)較差或有胃腸基礎(chǔ)疾病的患者更宜選用司庫(kù)奇尤單抗，臨床應(yīng)注意根據(jù)患者個(gè)體情況選擇用藥。

表3 不良事件信號(hào)與累及的系統(tǒng)和器官Tab.3 ADE signals and involved systems and organs

表4 司庫(kù)奇尤單抗與依奇珠單抗的相同信號(hào)Tab.4 Same signals of secukinumab and ixekizumab

此外本次研究還發(fā)現(xiàn)司庫(kù)奇尤單抗有如巨大兒、硬腭損傷、廣泛性特發(fā)性骨質(zhì)增生、嚴(yán)重意志力喪失、微血管冠狀動(dòng)脈疾病、SAPHO 綜合征、米 - 費(fèi)綜合征、髖部畸形的嚴(yán)重ADE報(bào)告，該類(lèi)不良反應(yīng)雖然發(fā)生較少但可能導(dǎo)致患者住院或危及生命提示在使用過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)以上嚴(yán)重ADE時(shí)應(yīng)立即停藥，并做相應(yīng)處理。

3.3局限性 研究藥物上市后的ADE有助于確定潛在的安全問(wèn)題，對(duì)于識(shí)別新的ADE及重新定義風(fēng)險(xiǎn)收益是不可或缺的部分，但此方法存在一定的局限性。首先，F(xiàn)AERS屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，填報(bào)人員來(lái)自不同地區(qū)不同人群，素質(zhì)參差不齊，存在數(shù)據(jù)缺失較多，數(shù)據(jù)不規(guī)范的情況。其次，藥物上市時(shí)間短，無(wú)法觀察到長(zhǎng)期數(shù)據(jù)可能會(huì)導(dǎo)致信息偏差，影響全面長(zhǎng)期評(píng)估的結(jié)果。另外在使用MedDRA術(shù)語(yǔ)集時(shí)，使用比PT更高級(jí)別的術(shù)語(yǔ)可能出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)上不同的結(jié)果[13]。第三，本研究所用數(shù)據(jù)庫(kù)中可能存在激發(fā)報(bào)告。例如，若監(jiān)管部門(mén)公開(kāi)提出了某個(gè)藥物可能存在導(dǎo)致某個(gè) ADE 的風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)生了某些關(guān)于藥物 ADE 的社會(huì)新聞，那么在一段時(shí)間內(nèi)，關(guān)于該藥物-事件組合的報(bào)告數(shù)可能會(huì)由于醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注而增多，從而影響信號(hào)檢測(cè)的結(jié)果[14]。第四，雖然通過(guò)比例失衡法計(jì)算所得到的信號(hào)表示目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE 在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有關(guān)聯(lián)性，但并不能代表目標(biāo)藥物與目標(biāo) ADE 在生物學(xué)上有因果聯(lián)系[15]。其關(guān)聯(lián)性還需進(jìn)一步評(píng)估，如通過(guò)進(jìn)行臨床研究進(jìn)一步觀察證實(shí)等。

4 結(jié)束語(yǔ)

基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)司庫(kù)奇尤單抗和依奇珠單抗上市后的ADE信號(hào)進(jìn)行挖掘和分析，兩藥所得ADE信號(hào)與已知的相關(guān)安全性信息基本一致，主要累及感染及侵染類(lèi)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)等方面。但也發(fā)現(xiàn)藥品說(shuō)明書(shū)有收錄不全之處及兩藥ADE的不同之處。這在一定程度上彌補(bǔ)了藥品上市前臨床試驗(yàn)的不足，可為臨床合理用藥提供參考。