任夏洋，邵微，孫瑞

(國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院1.藥劑科；2.綜合科，北京 100021)

1 病例介紹

患者，男，62歲，體質(zhì)量65 kg。因“確診肺癌2年余，前胸后背疼痛1年余，疼痛加重2 h”于2020年12月26日入我院急診?；颊?年前確診右肺低分化腺癌，行5周期化療，近1年出現(xiàn)右側(cè)前胸、后背部疼痛，呈持續(xù)性銳痛、伴針扎感，門診予以口服鹽酸羥考酮緩釋片 180 mg，q12h，氨酚羥考酮片 1片，q12h，普瑞巴林膠囊 75 mg，q12h，患者服用依從性好(Morisky量表8分)，但止痛效果不佳，有“劑量末失敗”現(xiàn)象，具體表現(xiàn)為服用一次鹽酸羥考酮緩釋片約止痛8～10 h，此時(shí)患者常就診我院急診，予以鹽酸嗎啡注射液15 mg，皮下注射，患者疼痛可緩解。2 h前疼痛加重再次就診，醫(yī)生在問診過程中發(fā)現(xiàn)患者言語混亂，坐立不安，家屬訴患者8 h前首次使用酒石酸布托啡諾鼻噴劑(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，批號：19092011；規(guī)格：10 mg·mL-1；每噴1 mg)1噴后，出現(xiàn)失眠，情緒激動。急診醫(yī)生使用譫妄評定方法中文修訂版(CAM-CR)量表對患者進(jìn)行評估[1]，依據(jù)11個(gè)項(xiàng)目：急性起病、注意障礙、思維混亂、意識障礙、定向障礙、記憶減退、知覺障礙、興奮、遲滯、病情波動、睡眠-覺醒周期的改變(≥20分診斷為譫妄)，該患者得32分，診斷成立。既往史：支氣管哮喘，長期使用沙美特羅替卡松粉吸入劑；2型糖尿病，未行降糖治療。否認(rèn)食物、藥物過敏史。體檢：體溫36.5 ℃，脈搏94次·min-1，呼吸25次·min-1，血壓128/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，血氧飽和度100%。神志不清，思維混亂，坐立不安，人物、地點(diǎn)定向力異常，計(jì)算障礙。皮膚黏膜無黃染，雙肺呼吸音清，腹平軟，雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞正常，血紅蛋白92 g·L-1，凝血功能檢查無異常，生化鉀離子(K+)3.43 mmol·L-1，氯鈉子(Cl-)110.6 mmol·L-1，血糖 8.34 mmol·L-1，白蛋白 33.5 g·L-1，余肝、腎功能正常。診斷：肺惡性腫瘤，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移 IV期；譫妄；2型糖尿??；重度疼痛；電解質(zhì)紊亂；缺鐵性貧血；失眠。

治療經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸：患者予以鹽酸嗎啡注射液15 mg，皮下注射行鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛處理，予以蔗糖鐵注射液 200 mg 靜脈滴注補(bǔ)充造血原料，同時(shí)關(guān)注患者意識，約12 h后患者意識恢復(fù)，情緒平穩(wěn)，家屬要求離院，囑第2天就診?；颊哂?020年12月27日再次就診，神清，意識正常，對答如流，情緒平穩(wěn)，無計(jì)算障礙，人物、地點(diǎn)定向力恢復(fù)。2020年12月30日當(dāng)患者再次急診就醫(yī)時(shí)臨床藥師進(jìn)行藥學(xué)問診，神志清楚，意識正常，未再出現(xiàn)譫妄癥狀，囑其勿再使用酒石酸布托啡諾鼻噴劑。

2 討論

2.1譫妄發(fā)生原因分析 譫妄是一種神經(jīng)認(rèn)知綜合征，通常發(fā)生在老年人口和癌癥患者，潛在的惡性腫瘤及其并發(fā)癥會導(dǎo)致譫妄，許多癌癥療法也會增加譫妄的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)2018 《ESMO臨床實(shí)踐指南：成人癌癥患者譫妄》[2]，譫妄的發(fā)生原因分為直接危險(xiǎn)因素、間接危險(xiǎn)因素和誘發(fā)因素。結(jié)合本患者病情，對其發(fā)生原因分析如下。(1)直接危險(xiǎn)因素：①癌癥相關(guān)因素：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、腦轉(zhuǎn)移、腦膜轉(zhuǎn)移、副腫瘤神經(jīng)綜合征；②抗癌藥物的毒性：腦部放療和甲氨蝶呤、順鉑、長春新堿、5-氟尿嘧啶、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷(高劑量)等化療藥物?；颊咴l(fā)肺癌，無腦轉(zhuǎn)移及腦膜轉(zhuǎn)移，無副腫瘤神經(jīng)綜合征，亦未做腦部放療，近1年未使用化療藥物，故無發(fā)生譫妄的直接危險(xiǎn)因素。(2)間接危險(xiǎn)因素：①癌癥患者身體并發(fā)癥：肝、腎、肺衰竭引起的代謝性腦病，本患者無；電解質(zhì)紊亂(患者生化K+3.43 mmol·L-1，Cl-110.6 mmol·L-1，均為稍低或稍高，不足以引起譫妄癥狀，排除)；血糖異常(本患者血糖 8.34 mmol·L-1，不足以導(dǎo)致譫妄，排除)；感染、血液異常、脫水、癲癇、血管炎，本患者均無。②藥物因素：許多藥物被認(rèn)為是譫妄的危險(xiǎn)因素，特別是阿片類藥物、苯二氮類藥物、皮質(zhì)類固醇和抗精神病藥物[3]，有研究認(rèn)為導(dǎo)致譫妄的因素中，藥物的使用(主要是阿片類藥物)占64%，46%為電解質(zhì)紊亂，46%為感染[4]。(3)誘發(fā)因素：年齡>70歲，已存在的認(rèn)知障礙如癡呆、譫妄病史、聽力障礙、視力障礙、尿潴留或者留置導(dǎo)尿、酗酒、中風(fēng)或短暫性缺血史、肝衰竭、腎衰竭、終末期心臟病、終末期肺病、內(nèi)分泌疾病，本患者均無。綜上所述，本患者考慮阿片藥物導(dǎo)致譫妄可能性大。

阿片受體激動-拮抗劑比純激動劑更易引起精神類效應(yīng)，臨床試驗(yàn)和上市后數(shù)據(jù)表明，布托啡諾鼻噴劑出現(xiàn)煩躁不安和幻覺的發(fā)生率<1%[5]。一項(xiàng)治療偏頭痛的臨床試驗(yàn)，24例患者中有13例發(fā)生中度至重度中樞癥狀，表現(xiàn)為感覺“極度眩暈”或“昏昏欲睡”，其中2例出現(xiàn)幻覺[6]。根據(jù)我國《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》的藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)：①時(shí)間相關(guān)性：患者使用酒石酸布托啡諾鼻噴劑1噴后出現(xiàn)譫妄癥狀。不良反應(yīng)的出現(xiàn)與用藥有合理的時(shí)間關(guān)系；②是否為已知的藥品不良反應(yīng)：譫妄等藥物戒斷癥狀為酒石酸布托啡諾鼻噴劑已知的藥物不良反應(yīng)；③去激發(fā)：患者停用本藥后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)；④再激發(fā)：未再使用該藥；⑤其他合并用藥：患者未用其他初始使用藥物，該鼻噴劑為唯一新增加的藥物。在以上5個(gè)評價(jià)原則選項(xiàng)中，本患者①②⑤均符合，判斷此不良反應(yīng)發(fā)生與酒石酸布托啡諾鼻噴劑之間的關(guān)系為“很可能”。

2.2阿片類藥物致戒斷癥狀的機(jī)制 戒斷反應(yīng)為阿片類藥物少見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生在停止藥物暴露或給予拮抗藥后。戒斷癥狀是細(xì)胞內(nèi)激活信號過度增強(qiáng)的表現(xiàn)。在器官系統(tǒng)水平表現(xiàn)為顯著的軀體運(yùn)動、自主腺體分泌以及情感癥狀[7]。阿片類物質(zhì)戒斷反應(yīng)的癥狀和體征包括：①胃腸道不適：如腹瀉、惡心；②流感樣癥狀：如流淚、鼻溢液；③交感神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮：如焦慮和易激惹、失眠、激越、不安腿綜合征、躁動、震顫；④其他如厭食、頭暈等[8]。本患者戒斷癥狀以交感神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮為主，具體表現(xiàn)為“譫妄”。

布托啡諾是一種嗎啡喃同源物，為KOR激動/MOR拮抗阿片藥物，由于它可能拮抗MOR激動藥，因此不應(yīng)與MOR激動藥聯(lián)合應(yīng)用[9]，其藥品說明書注意事項(xiàng)中也明確指出“對阿片耐受的患者慎用”[10]。FDA將阿片耐受定義為接受至少25 μg·h-1芬太尼貼，每天至少口服嗎啡60 mg、羥考酮30 mg，氫嗎啡酮8 mg或等劑量的另一種阿片類藥物，持續(xù)1周或更長時(shí)間。本患者癌性疼痛診斷明確，服用強(qiáng)阿片藥物近1年，每日劑量相當(dāng)于口服嗎啡555～750 mg，為阿片耐受患者。故本患者存在使用該藥發(fā)生戒斷的風(fēng)險(xiǎn)。依據(jù)UP TO DATE數(shù)據(jù)庫，混合型激動-拮抗劑類藥物(布托啡諾、地佐辛、噴他佐辛和納布啡)通常不是治療癌癥疼痛的首選藥物，這是因?yàn)槠滏?zhèn)痛作用具有封頂效應(yīng)，并且會在已使用過其他 μ受體激動劑類阿片類藥物的患者中引起戒斷癥狀[12]。布托啡諾鼻噴劑有可能誘發(fā)阿片耐受患者的戒斷綜合征[13]。

2.3預(yù)防措施 為預(yù)防阿片耐受患者發(fā)生戒斷綜合癥，建議：①阿片藥物不可突然停藥或斷藥，應(yīng)該采用逐漸減量法：按照每天 10%～25%劑量減少，直到每天劑量相當(dāng)于 30 mg 口服嗎啡的藥量，再繼續(xù)服用2 d后方可停藥[9]。②避免同時(shí)使用阿片受體激動/拮抗藥物，在必須使用時(shí)，應(yīng)仔細(xì)評估，做好用藥教育和藥物監(jiān)測，出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)處理。一項(xiàng)使用酒石酸布托啡諾鼻噴劑治療252例癌痛患者的臨床研究表明，28.6%患者發(fā)生了不良反應(yīng)，主要為頭暈、惡心、嗜睡等，且程度均較輕，但入組患者停用其他阿片類鎮(zhèn)痛藥物>3 d后使用此鼻噴劑[14]，筆者認(rèn)為此舉措降低了阿片耐受患者使用布啡諾鼻噴劑誘發(fā)戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。

本例提示，對阿片耐受患者使用酒石酸布托啡諾鼻噴劑存在發(fā)生譫妄等藥物戒斷的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)予以警示。