趙惠，黨文培，鄒麗娟，熊杰，李永勝

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院重癥醫(yī)學科，武漢 430030)

鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療是多學科領域的一個重要議題。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，通過抑制藍斑核去甲腎上腺素釋放和競爭性結合α2受體發(fā)揮藥理作用，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經系統(tǒng)活動、穩(wěn)定心血管、防治譫妄等作用，且對呼吸系統(tǒng)抑制作用微弱，因此在臨床麻醉和重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)廣泛應用[1]。然而DEX單一用藥容易引起鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜不足或者劑量過大致低血壓、心動過緩的風險，常需輔以其他麻醉藥。布托啡諾(butorphanol，BUT)是一種阿片受體部分激動劑，對 μ受體具有激動拮抗雙重作用，從而顯著降低呼吸抑制、胃腸道不良反應發(fā)生率，是一種中至重度疼痛的麻醉鎮(zhèn)痛藥或作為全身麻醉的輔助藥物[2]。DEX與BUT聯(lián)合應用可以發(fā)揮協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，維持血流動力學穩(wěn)定，具有阿片節(jié)省效應(opioid-saving effect)，并且減少呼吸抑制、惡心嘔吐、低血壓、心動過緩、譫妄、軀體依賴等不良事件的發(fā)生率。筆者對DEX復合BUT在手術麻醉、術后鎮(zhèn)痛、ICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、舒適化醫(yī)療領域中的臨床應用現(xiàn)狀進行綜述，以期為臨床鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療提供更有效、實用、安全的聯(lián)合用藥方案。

1 藥理機制

DEX是一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，受體選擇性(α2/α1)為1620：1，當激動藍斑核α2受體時，激活內部整流鉀通道并抑制電壓門控鈣離子通道，從而導致藍斑核神經元超極化并產生突觸前抑制，減少興奮性神經遞質去甲腎上腺素的釋放從而產生較強的鎮(zhèn)靜效應[3]，這是一種與快速動眼睡眠類似的無意識淺睡眠狀態(tài)[4]。腹側被蓋區(qū)多巴胺神經元α2受體被激活時，前腦投射區(qū)多巴胺濃度增加，從而快速蘇醒[5]。除了鎮(zhèn)靜作用，位于脊髓上的α2受體被激活時產生鎮(zhèn)痛效應，減少疼痛刺激的上行傳入，提高痛閾，抑制高位中樞的下行傳導，同時抑制外周神經纖維產生鎮(zhèn)痛效應[6]，與BUT的κ受體激動效應發(fā)揮協(xié)同效應，提供更加有效的鎮(zhèn)痛。

BUT是一種新型的阿片類受體激動劑，激動κ受體，對δ受體激動活性較低，發(fā)揮對 μ受體的激動拮抗雙重作用，對κ：δ：μ受體的作用強度為25：4：1[7]。κ受體發(fā)揮脊髓鎮(zhèn)痛，兼具鎮(zhèn)靜和輕度呼吸抑制、嗜睡頭暈作用； μ受體主要發(fā)揮脊髓以上的鎮(zhèn)痛作用，但導致呼吸抑制，位于中樞的 μ受體促進多巴胺獎賞通路從而產生軀體依賴，外周 μ受體導致尿潴留、胃腸蠕動減慢等不良反應；δ受體發(fā)揮炎性鎮(zhèn)痛作用[8]，可以調控 μ受體活性[9]。

2 臨床應用

2.1手術麻醉中的應用

2.1.1全麻手術 ①超前鎮(zhèn)痛 超前鎮(zhèn)痛是指在疼痛刺激開始前采取干預措施來阻斷刺激傳入，從而減少外周和中樞敏感化，抑制神經可塑性變化，能夠有效減弱術中疼痛和預防術后疼痛。 孫光梅等[10]在直腸癌手術麻醉誘導前注射BUT 1 mg，觀察組聯(lián)合注射DEX 0.5 μg·kg-1，結果顯示觀察組術后各時間點的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果好于對照組，測得的神經肽、前列腺素E2、P物質均明顯低于對照組。超前鎮(zhèn)痛的第一步應該在疼痛刺激傳入之前(切皮前)予以藥物干預，聯(lián)合用藥有效阻斷疼痛傳入，DEX抗炎和抗氧化應激的作用減少炎癥因子和疼痛遞質的釋放，減少外周敏感化，從而減輕原發(fā)性痛覺過敏，進而防止中樞敏感化，抑制神經可塑性改變，預防繼發(fā)性痛覺過敏。

麻醉期間連續(xù)大劑量應用瑞芬太尼可引起瑞芬太尼輸注后痛覺過敏(remifentanil-induced postinfusion hyperalgesia，RPH)，目前認為通過天冬氨酸(N-methyl-d-aspartate，NMDA)受體激活的中樞谷氨酸能途徑可能是產生痛覺過敏的主要機制[11]。已有研究證實BUT和DEX可以分別都用于預防瑞芬太尼所致的痛覺過敏[12-13]。田立東等[14]將120例行婦科腹腔鏡手術的患者隨機分為4組，對照組切皮前即刻給予等容量0.9%氯化鈉溶液；BUT組于切皮前靜脈注射BUT 20 μg·kg-1；DEX組于麻醉誘導前10 min時靜脈輸注DEX 1.0 μg·kg-1，繼之0.7 μg·kg-1·h-1維持；聯(lián)合組在DEX組的基礎上，切皮前即刻靜脈注射BUT 15 μg·kg-1。術后鎮(zhèn)痛采用舒芬太尼。結果顯示，與對照組相比，其余3組術后舒芬太尼用量均減少，但是3組之間的差異無統(tǒng)計學意義，聯(lián)合用藥組頭暈嗜睡發(fā)生率低于BUT組，嗜睡、低血壓、心動過緩的發(fā)生率低于DEX組。聯(lián)合用藥或者單藥都有助于減輕RPH，但復合用藥減少不良反應，效果更佳。

②麻醉誘導期 全麻誘導插管時的應激反應會對全身循環(huán)穩(wěn)定產生不利影響，尤其對于老年心腦血管疾病患者，此時麻醉風險也會大大增加。張曉婷等[15]將患者分為兩組，觀察組在全麻誘導前靜脈泵注DEX 0.6 μg·kg-1，對照組給予等量0.9%氯化鈉溶液，之后兩組均靜脈注射BUT 40 μg·kg-1，3 min后靶控輸注丙泊酚，達到靶濃度后行氣管插管。結果發(fā)現(xiàn)觀察組在誘導前、插管后即刻、插管后3 min時的HR低于對照組，兩組平均動脈壓(MAP)差異無統(tǒng)計學意義。本研究中單用BUT在插管后即刻心率高于入室前基礎心率，提示單藥應用并不能很好地抑制插管應激反應。DEX增強了BUT的鎮(zhèn)痛作用，其抗交感效應也減輕了插管應激時的血流動力學波動，兩者聯(lián)合應用可完全抑制插管應激反應。

③術中 程旭麗等[16]將行開顱手術的患者隨機分組，兩組均行術中靜吸復合麻醉，修補硬腦膜時停止泵注瑞芬太尼，此時對照組泵注DEX 1.0 μg·kg-1，10 min后以0.4 μg·kg-1·h-1維持，觀察組在對照組基礎上靜脈注射BUT 1.5 mg。記錄各時間點[入室(T0)、修補硬腦膜(T1)、縫合肌肉層(T2)、縫合皮下(T3)、縫皮(T4)]的生命體征和嗆咳情況，發(fā)現(xiàn)觀察組在T2～T4時的血壓和心率低于對照組，術中生命體征更穩(wěn)定，且總體嗆咳發(fā)生率低于對照組。

KAWAAI等[17]將行牙齒種植手術的患者隨機分組，兩組患者均經BUT 0.01 mg·kg-1+咪達唑侖0.05 mg·kg-1誘導麻醉，觀察組(BMD組)和對照組(BMP組)分別以DEX和丙泊酚術中維持，對術中的局麻記憶、聽到“開始縫合”的聽覺記憶和術畢時對手表、注射器等的視覺記憶進行評估，術后1，2，3 h應用觸發(fā)點測試錯誤率(the trieger Dot Test plot error ratio，TDT p.e.r)和閉眼單腿站立15 s試驗(a one-leg standing test with closed eyes for 15 seconds，O-L test)評估術后運動和平衡功能恢復情況，并記錄患者和醫(yī)生的滿意度。結果發(fā)現(xiàn)上述各指標在兩組間均差異無統(tǒng)計學意義。良好的術中遺忘和快速的術后恢復對口腔手術恐懼患者至關重要，兩組用藥均適用于牙齒種植手術。

剖宮產中出現(xiàn)宮縮乏力，通常肌內注射卡前列素氨丁三醇，療效強于縮宮素，但是其作用于心血管、支氣管、胃腸道平滑肌會引起相應的不良反應。張隆盛等[18]將存在宮縮乏力危險因素的剖宮產孕婦隨機分為3組，于胎兒娩出后靜脈應用縮宮素，并在子宮肌層注射卡前列素氨丁三醇，此時觀察組靜脈注射BUT 20 μg·kg-1，繼之DEX 1 μg·kg-1泵注，10 min后0.3 μg·kg-1·h-1維持至手術結束，單藥組靜脈注射BUT 20 μg·kg-1，對照組予以等量0.9%氯化鈉溶液。結果發(fā)現(xiàn)復合用藥組在注射卡前列素氨丁三醇后10 min時MAP、心率低于單藥組，惡心嘔吐、胸悶不適、心動過緩、寒戰(zhàn)的發(fā)生率低于單藥組，且縮宮素用量、開始泌乳時間、宮底高度差異無統(tǒng)計學意義。BUT和DEX聯(lián)合應用有助于緩解剖宮產時肌內注射卡前列素氨丁三醇的不良反應，有利于孕婦的血流動力學穩(wěn)定，且不影響泌乳及子宮復舊。

④麻醉蘇醒期 手術切割引起的疼痛以及術中持續(xù)應用瑞芬太尼使麻醉蘇醒期患者疼痛敏感性增高，會導致蘇醒期躁動(emergency agitation，EA)。頭面部對疼痛的敏感性更高、阿片類藥物引起的痛覺過敏、海綿填塞鼻腔等因素造成鼻內鏡手術后患者更容易發(fā)生EA。鼻內給藥是常用的血管外給藥路徑，鼻腔內血管叢豐富減少藥物遞送時間，生物利用度高，可以產生顯著的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用。楊濮毓等[19]將鼻內鏡手術患者隨機分成4組，分別為觀察組(BUT 15 μg·kg-1+DEX 0.8 μg·kg-1鼻噴)、對照組1(BUT 20 μg·kg-1鼻噴)、對照組2(DEX 1 μg·kg-1鼻噴)、對照組3(0.9%氯化鈉溶液鼻噴)，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥鼻噴可減輕EA，減少術中麻醉藥用量，不良反應更少，這些優(yōu)勢大于任何一個較大劑量單藥鼻噴，且不延長拔管時間和麻醉后監(jiān)護室(postanesthesia care unit，PACU)時間。

2.1.2局麻手術 ①局部浸潤麻醉 陳向蕓等[20]將局麻下肝射頻消融術的患者隨機分成3組，均于手術前10 min泵注DEX 0.5～0.7 μg·kg-1·h-1，B1D組、B2D組分別靜注BUT 0.020和0.025 mg·kg-1，F(xiàn)D組靜注芬太尼1 μg·kg-1，針刺入肝臟時行疼痛評分，結果顯示B1D組在達到一定鎮(zhèn)痛效果的同時，手術過程中的指標異常波動(基礎值±20%以外)和術后不良反應均較少。因此，BUT 0.020 mg·kg-1復合DEX對于局麻肝臟射頻消融術患者是安全有效的。②神經阻滯麻醉 陳濤等[21]將甲狀腺手術行頸叢阻滯的患者隨機分為2組，對照組行常規(guī)阻滯，觀察組于阻滯麻醉前5 min予以BUT 1 mg，并用含有DEX 0.5 μg·kg-1的羅哌卡因行頸叢阻滯，之后兩組均予以靜脈輔助麻醉(氟哌利多+芬太尼)，記錄術中各時間點(T0：阻滯前；T1：阻滯后10 min；T2：切皮即刻；T3：剝離甲狀腺；T4：術畢)生命指標、血糖和皮質醇水平等。結果發(fā)現(xiàn)觀察組T1～T4時的心率和MAP低于對照組，更接近于基礎水平，T2～T4時的血糖和皮質醇水平更低，觀察組阻滯起效時間短而維持時間長，且不良反應發(fā)生率更低。甲狀腺手術神經阻滯麻醉中通常輔以氟芬合劑鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，但是預防心血管應激的效果并不理想，且術中輸注速度較難把握，從而引起鎮(zhèn)痛不足或鎮(zhèn)靜過深等不良反應。BUT超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合羅哌卡因混合DEX佐劑在神經阻滯麻醉中，增強鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用，減少術中應激反應，同時由于DEX加強阻滯部位血管收縮而使藥物延遲吸收，進而有效阻滯時間延長，這種效果優(yōu)于靜脈用藥。

2.2術后鎮(zhèn)痛中的應用

2.2.1婦產科手術后鎮(zhèn)痛 CHANG等[22]將乳腺癌根治術的患者隨機分為兩組，術后連接自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)泵，對照組予以BUT 10 mg，觀察組在此基礎上予以DEX 300 μg。結果發(fā)現(xiàn)觀察組術后的疼痛視覺模擬評分(visual analogue score，VAS)疼痛評分、按壓泵次數(shù)、眩暈和術后24 h惡心嘔吐發(fā)生率均低于對照組。

在剖宮產術后鎮(zhèn)痛的研究中，LIU等[23]將患者隨機分成4組，PICA泵藥物分別為：C組BUT 3.5 μg·kg-1·h-1，D1、D2、D3組在C組基礎上分別加入DEX 0.03，0.05，0.08 μg·kg-1·h-1。記錄分娩后各時間點的VAS疼痛評分(休息時、移動時、宮縮時)、Ramsay鎮(zhèn)靜評分(Ramsay sedation scale，RSS)，并從乳汁中檢測DEX藥物濃度計算相對嬰兒攝取量(relative infant dose，RID)。結果發(fā)現(xiàn)，D2組、D3組分娩后各時間點VAS評分低于C組、D1組。D1、D2、D3組的RID分別為0.171%，0.197%，0.370%。與D1組相比，D2、D3組鎮(zhèn)痛滿意度較高。剖宮產術后PICA采用DEX 0.05 μg·kg-1·h-1+BUT 3 μg·kg-1·h-1是安全的，鎮(zhèn)痛效果滿意，鎮(zhèn)靜效果無變化，且RID在更加安全的范圍內。SUN等[24]針對剖宮產術后3 d的恢復情況使用40項恢復質量評分量表(40-item quality of recovery questionnaire，QoR-40)和FSS疲勞量表(9 questions fatigue score，F(xiàn)SS)進行評估，發(fā)現(xiàn)觀察組(DEX 200 μg+BUT 10 mg)相比BUT單藥(10 mg)，QoR-40評分提高，F(xiàn)SS評分降低，有利于術后恢復。此外，術后疼痛、復建、哺乳等一系列問題會引發(fā)產后抑郁。針對二次剖宮產術后鎮(zhèn)痛，DEX(0.04 μg·kg-1·h-1)聯(lián)合BUT(3.5 μg·kg-1·h-1)相比BUT單藥，還使產后1周和6周的愛丁堡產后抑郁(EPDS)評分也低于單藥組[25]。剖宮產術后鎮(zhèn)痛更加關注宮縮痛，BUT對κ受體的完全激動可以有效防治內臟痛；DEX在分娩鎮(zhèn)痛中也具有諸多優(yōu)勢：較高的親脂性，通過胎盤轉移的濃度降低；抗焦慮作用緩解產婦緊張焦慮情緒，減少血流動力學波動；有利于嬰兒喂養(yǎng)向純母乳喂養(yǎng)的早期轉換；提高產婦的術后恢復質量和舒適度；縮短初泌乳時間，增加泌乳量。聯(lián)合BUT應用，增強鎮(zhèn)痛效果，減少鎮(zhèn)痛藥物耗量，具有廣闊的應用前景。

腹腔鏡下子宮全切術術后鎮(zhèn)痛顯示聯(lián)合用藥(BUT 10 mg+DEX 300 μg)相比BUT單藥(10 mg)具有更好的術后鎮(zhèn)痛效果，可以減少19%的BUT消耗量，惡心嘔吐的不良反應較少，值得術后臨床應用[26]。

2.2.2腹部手術后鎮(zhèn)痛 劉婷等[27]將開腹腸腫瘤根治術的患者隨機分成4組，對照組予以氟比洛芬酯2 mg·kg-1+BUT 0.05 mg·kg-1靜脈鎮(zhèn)痛，DEX1組、DEX2組和DEX3組均在術畢前30 min 輸注DEX 0.3 μg·kg-1，并連接PICA泵(DEX 1，2，3 μg·kg-1+氟比洛芬酯2 mg·kg-1+BUT 0.05 mg·kg-1)。結果發(fā)現(xiàn)DEX2組和DEX3組的臨時鎮(zhèn)痛次數(shù)少于對照組，但是DEX3組嗜睡情況明顯增多，故DEX 2 μg·kg-1聯(lián)合氟比洛芬酯和BUT應用于開腹腸腫瘤根治術后PICA是最佳的。馬月影等[28]在老年胃腸腫瘤腹腔鏡手術的患者中評估了不同劑量的BUT聯(lián)合應用效果，分別為B1組(0.1 mg·kg-1)、B2組(0.15 mg·kg-1)、B3組(0.2 mg·kg-1)以及對照組(舒芬太尼1.5 μg·kg-1)，4組均聯(lián)合DEX 2 μg·kg-1，3個BUT聯(lián)合組的首次肛門排氣時間均短于對照組，其中B2組所需時間短于B1、B3組，B1組鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜程度不夠，B3組不良反應較多，提示0.15 mg·kg-1BUT聯(lián)合2 μg·kg-1DEX效果最佳。

2.2.3神經外科手術后鎮(zhèn)痛 XU等[29]將微血管減壓術的患者隨機分為2組，結果發(fā)現(xiàn)，與對照組(米達唑侖4 μg·kg-1+舒芬太尼1.0 μg·kg-1)相比，觀察組(DEX 4 μg·kg-1+BUT 0.1 mg·kg-1)術后72 h內和術后1～6 h內的惡心、嘔吐總發(fā)生率明顯降低，術后6～24 h內觀察組的惡心發(fā)生率降低，術后72 h內出現(xiàn)中至重度術后惡心嘔吐(post-operative nausea and vomiting，PONV)的差異無統(tǒng)計學意義，但鎮(zhèn)痛藥用量明顯減少，且患者更為滿意。聯(lián)合用藥不僅增強鎮(zhèn)痛效果，還可顯著減少微血管減壓術后早期PONV的發(fā)生，患者滿意度更高，值得在神經外科領域推廣。DEX可緩解嘔吐的可能機制有：抑制炎癥遞質分泌；通過突觸前抑制調節(jié)胃酸分泌；增強5-羥色胺受體激動劑的抗嘔吐效應；減少阿片類藥物的用量。賴沛?zhèn)惖萚30]的研究顯示高血壓腦出血鉆孔引流術后聯(lián)合用藥(DEX 0.1 μg·kg-1+BUT 2 mg肌內注射，q4 h)鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于BUT單藥，術后血流動力學更穩(wěn)定，可以輔助性降壓，降低再次出血的風險。

2.2.4其他手術后鎮(zhèn)痛 SHI等[31]將老年粗隆間骨折股骨內固定術的患者隨機分成2組，對照組術后鎮(zhèn)痛予以BUT 0.1 mg·kg-1，觀察組在此基礎上加用DEX 0.1 μg·kg-1·h-1，結果發(fā)現(xiàn)觀察組術后各時間點的VAS疼痛評分低于對照組，術后1，2，6 h的Ramsay評分高于對照組，且觀察組的眩暈、惡心、嘔吐的總體發(fā)生率低于對照組。逯欣宇等[32]將胸腔鏡下肺癌根治術患者隨機分為2組，DBK組35例(DEX 0.05 μg·kg-1·h-1+BUT 0.05 mg·kg-1+酮咯酸氨丁三醇2 mg·kg-1)，DK組48例(DEX 0.1 μg·kg-1·h-1+酮咯酸氨丁三醇3 mg·kg-1)。結果發(fā)現(xiàn)，DBK組患者術后2 d疼痛評分(夜間靜息最大值、活動后)和入睡所需時間均低于DK組，主觀睡眠質量評分高于DK組。BUT和DEX的協(xié)同鎮(zhèn)痛，輔助DEX對內源性睡眠通路的調節(jié)以及抗炎、免疫調節(jié)作用，可能是提升睡眠質量的內在機制。此外，經尿道前列腺電切術(TURP)術后鎮(zhèn)痛的一項研究顯示，聯(lián)合用藥(DEX 2.0 μg·kg-1+BUT 0.1 mg·kg-1)不僅具有更好的鎮(zhèn)痛效果，按壓泵次數(shù)減少，不良反應較少，還可以減少膀胱痙攣次數(shù)，提高患者的術后滿意度[33-34]。

2.3ICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療 危急重癥常伴隨著躁動和譫妄的發(fā)生，上述情況會導致機械通氣耐受性降低、意外拔出器械、心肺循環(huán)不穩(wěn)定而導致代謝需求增加，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜是ICU患者治療的重要部分。

2.3.1聯(lián)合用藥具有更好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果 史雪霞等[35]將ICU老年患者(年齡≥60歲)隨機分為A組(咪達唑侖負荷劑量0.06 mg·kg-1，繼之0.04～0.20 mg·kg-1維持)、B組(DEX 0.7～1.00 μg·kg-1·h-1)、C組(在B組基礎上，加上BUT 20～30 μg·kg-1·h-1)，結果發(fā)現(xiàn)C組給藥24，48，72 h后的VAS鎮(zhèn)痛評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分優(yōu)于B組，而A、B組之間差異無統(tǒng)計學意義，聯(lián)合用藥能提供更有效的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用。其他ICU鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的研究也證實了這一點。

2.3.2聯(lián)合用藥血流動力學更穩(wěn)定 在ICU中急性循環(huán)衰竭人群中，與單藥組(DEX首次劑量1 μg·kg-1，繼之0.3 μg·kg-1·h-1泵入)相比，復合用藥(在對照組基礎上予以BUT 1 mg肌內注射，可以每4小時1次)的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果更好，其MAP、中心靜脈壓(CVP)、每搏量、心排血量均高于單藥組，心率和血乳酸水平低于單藥組[36]。在急性心力衰竭時，觀察組前后負荷不受影響(CVP、MAP處于正常高值)，維持一定的重要器官灌注水平(心排血量、每搏量較高)，心臟耗氧減少(心率降低)，微循環(huán)得到改善(乳酸下降)，聯(lián)合應用在增強鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的同時，對于急性循環(huán)衰竭的血流動力學穩(wěn)定具有保護作用，有利于患者預后。需要指出，DEX最常見的不良反應是低血壓和心動過緩，在ICU給予負荷劑量時一定要注意輸注速度，必要時可適當延長輸注時間。

2.3.3聯(lián)合用藥發(fā)揮器官保護作用 認知功能障礙是顱腦創(chuàng)傷后常出現(xiàn)的一種并發(fā)癥，尤見于老年患者。萬健等[37]回顧性分析101例老年顱腦創(chuàng)傷患者，按照不同治療方法分為A組(DEX 1 μg·kg-1)、B組(BUT 4 mg，每天3或4次)、C組(上述方式聯(lián)合)，結果發(fā)現(xiàn)C組的血清神經元 PAS結構域蛋白4(neuron PAS domain protein 4，NPAS4)和神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)水平均低于單藥組，上述指標在A、B組之間差異無統(tǒng)計學意義，聯(lián)合用藥有利于改善顱腦創(chuàng)傷患者的腦功能預后。DEX的腦保護作用可能是通過抑制星形膠質細胞凋亡[38]，增加腦源性神經營養(yǎng)因子的表達[39]實現(xiàn)的。目前NPAS4、NSE蛋白異常表達減少的機制并不清楚。

顱腦損傷后繼發(fā)心肌損傷是重癥顱腦創(chuàng)傷的一個并發(fā)癥。李淵[40]將重癥顱腦創(chuàng)傷后的患者隨機分成4組，探討聯(lián)合用藥對心肌的保護作用，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組在術后1，3 d心電圖異常發(fā)生率、心肌損傷標志物水平低于另外3個單藥組(咪達唑侖、DEX、BUT)，左室射血分數(shù)及每搏量高于其他3組。另外，相比于咪達唑侖單藥組，BUT單藥組和DEX單藥組在術后1，3 d的心肌損傷標志物呈下降趨勢。聯(lián)合用藥(DEX 0.1～0.3 μg·kg-1·h-1+BUT 10～20 μg·kg-1·h-1，可以為重癥顱腦損傷后的心肌保護提供支持作用，改善預后。保護心肌的機制與DEX的抗交感、抗炎、抗氧化應激以及BUT對線粒體ATP敏感性鉀離子通道(mitochondrial ATP-sensitive potassium channel，mitoKATP)的激活有關。

昊正茂等[41]關于慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD)機械通氣患者的研究結果發(fā)現(xiàn)觀察組(DEX 0～1.5 mg·kg-1·h-1+BUT 10～20 μg·kg-1·h-1)的氧合指數(shù)、PaCO2改善程度優(yōu)于對照A組(DEX 0～1.5 mg·kg-1·h-1+芬太尼0.5 μg·kg-1·h-1)和對照B組(DEX 0～1.5 mg·kg-1·h-1)，蛋白質羧基(protein carboxyl，PC)、8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG)、丙二醛(malonaldehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平低于A、B組。對于AECOPD需要機械通氣的患者，聯(lián)合用藥可以發(fā)揮DEX抗炎、抗氧化應激和BUT減輕呼吸抑制的優(yōu)勢，減少氧化應激因子導致的繼發(fā)性肺損傷和肺部炎癥因子浸潤，避免局部缺氧，抑制肺組織細胞凋亡，改善肺功能，提高機械通氣依從性和人機同步性，更加有利于AECOPD機械通氣患者的預后。

2.3.4聯(lián)合用藥縮短機械通氣時間和ICU住院時間 李淵[40]的研究發(fā)現(xiàn)DEX聯(lián)合BUT用藥組的機械通氣時間和ICU住院時間低于另外3個單藥組(咪達唑侖、DEX、BUT)。苯二氮類鎮(zhèn)靜劑通過網(wǎng)狀上行系統(tǒng)和GABA受體增加嗜睡、譫妄的發(fā)生率，且在ICU長期機械通氣中容易引起蓄積，發(fā)生呼吸抑制的風險高，任何單一用藥都容易引起總劑量過高導致深度鎮(zhèn)靜，不利于醫(yī)護溝通，痰液不易咳出，導致機械通氣時間和ICU住院時間延長。

2.4舒適化醫(yī)療中的應用 BUT超前鎮(zhèn)痛輔以DEX的“合作鎮(zhèn)靜”、血流動力學穩(wěn)定、起效快蘇醒快的優(yōu)勢，兩者聯(lián)合用藥在舒適化醫(yī)療領域發(fā)揮重要作用。楊子文等[42]將老年超聲支氣管鏡患者隨機分為對照組(咪達唑侖0.05 mg·kg-1，芬太尼2 μg·kg-1)和觀察組(BUT 15 μg·kg-1，DEX 0.6 μg·kg-1，繼之輸注瑞芬太尼達靶濃度后進鏡)，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的MAP在氣管鏡通過喉腔、隆突時低于對照組，過喉腔時心率低于對照組，過隆突時SpO2高于對照組，血流動力學波動小，患者的舒適度評分高，利多卡因用量少，鏡檢時間短。對于老年患者，可使用較小的聯(lián)合劑量(DEX 0.6 μg·kg-1+BUT 15 μg·kg-1)并在瑞芬太尼靶控濃度指導下進行操作更加安全、有效。在燒傷傷口中，神經末梢暴露在外，炎癥反應、物理化學刺激都會引起疼痛。DING等[43]將成年燒傷患者隨機分到對照組(換藥時滴注等量0.9%氯化鈉溶液+BUT 15 μg·kg-1)和觀察組(換藥時滴注DEX 0.5 μg·kg-1+BUT 15 μg·kg-1)，結果顯示在靜注BUT前和開始換藥操作前，觀察組的MAP、心率均低于對照組，兩組之間的呼吸頻率(RR)和SpO2的差異無統(tǒng)計學意義，聯(lián)合用藥的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果更好，減少BUT用量和不良反應。

3 藥物臨床應用中的優(yōu)勢

3.1DEX ①兼具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，且無呼吸抑制；②起效快，作用時間短，易于喚醒；③輔助性降壓，維持血流動力學穩(wěn)定；④防止瑞芬太尼的痛覺過敏；⑤阿片類藥物節(jié)省效應[44]；⑥抗交感興奮、抗炎[45]及免疫調節(jié)[46]；⑦預防丙泊酚注射痛[47]；⑧譫妄的保護因素[48]；⑨利尿效應[49]；⑩多器官保護[6]。

3.2BUT ①鎮(zhèn)痛效價是嗎啡的4～8倍，兼具良好的鎮(zhèn)靜作用，幾乎無耐藥性；②起效快，維持時間長；③無欣快感，軀體依賴可能性極低；④呼吸抑制效應是嗎啡的1/5，4 mg為封頂劑量；⑤胃腸道不良反應較少；⑥臨床無煩躁不安，焦慮等不適感；⑦防止瑞芬太尼的痛覺過敏；⑧減輕阿片類引起的咳嗽反應[50]；⑨預防丙泊酚注射痛[51]；⑩防治瘙癢[52]；預防依托咪酯引起的肌陣攣[53]。

4 討論

DEX與BUT聯(lián)合應用時可以發(fā)揮有效鎮(zhèn)靜、協(xié)同鎮(zhèn)痛效應，同時節(jié)省藥物耗量，減少血流動力學波動、呼吸抑制、惡心嘔吐、低血壓、心動過緩、譫妄、成癮性等不良反應，在臨床麻醉、術后鎮(zhèn)痛、ICU治療以及舒適化醫(yī)療中作用廣泛，值得推廣使用。但應該看到目前的臨床研究存在以下尚未解決的問題：①盡管主流觀點認為DEX具有器官保護作用，但是這種效應存在劑量依賴性和時間依賴性，未來有必要尋求更安全有效的DEX使用濃度范圍和用藥時機。②BUT的藥物研究多以動物實驗為基礎，近期臨床研究相對滯后，未來仍需要大量的臨床試驗進一步驗證其在臨床應用中的安全性和有效性；同時應關注對于療效等同且軀體依賴性更小的非阿片類藥物的研發(fā)和應用。③目前的臨床研究存在樣本量少、異質性大等問題，在不同應用情形下的藥物最佳配伍劑量、給藥時機、給藥方式、給藥速率等仍不清晰，這些都需要未來大規(guī)模多中心前瞻性臨床試驗進行不斷完善和驗證。