畢麗霞

摘? 要：目的 探究乙型肝炎肝硬化失代償期患者應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯的治療效果。方法 選取2019年1月～2021年4月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六零醫(yī)院淄博醫(yī)療區(qū)感染科收治的100例乙型肝炎肝硬化失代償期患者為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。兩組患者均接受基礎(chǔ)治療，抗病毒治療中分別應(yīng)用阿德福韋酯、恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯，持續(xù)治療6個(gè)月后，比較兩組患者治療效果、治療前后肝功能指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、凝血酶原時(shí)間（PT）]、乙型肝炎病毒表達(dá)相關(guān)指標(biāo)[乙肝病毒DNA（HBV-DNA）、乙肝病毒e抗原（HBeAg）]水平、肝硬化相關(guān)指標(biāo)[透明質(zhì)酸（HA）、人粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）、Ⅳ型膠原（CⅣ）]及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前，兩組ALT、TBIL、ALB、PT水平相近，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組ALT、TBIL、PT水平均低于對(duì)照組，ALB水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前，兩組HBV-DNA、HBeAg水平相近，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組HBV-DNA、HBeAg水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前，兩組HA、LN、PⅢNP、CⅣ水平相近，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組HA、LN、PⅢNP、CⅣ水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 對(duì)乙型肝炎肝硬化失代償期患者應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒治療，與單純應(yīng)用阿德福韋酯治療相比，可進(jìn)一步提升治療效果，改善肝功能指標(biāo)、抑制病毒基因表達(dá)、改善肝硬化程度，且治療安全性良好。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎肝硬化;失代償期;抗病毒治療

中圖分類號(hào)：R512.62 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-8011（2022）-6-0-04

乙型肝炎肝硬化失代償期為消化內(nèi)科常見疾病，主要特征為肝臟慢性彌漫性結(jié)締組織增生、肝細(xì)胞壞死、肝小葉結(jié)構(gòu)損傷，并出現(xiàn)門靜脈高壓、肝功能減退等癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引發(fā)消化道出血、腹腔積液，威脅患者生命安全[1-2]。在對(duì)乙型肝炎肝硬化失代償期患者常規(guī)治療中，以控制感染、保護(hù)患者肝臟功能為主，在此基礎(chǔ)上，需聯(lián)合抗病毒治療，以清除乙肝病毒，減少患者肝功能損傷。阿德福韋酯為單磷酸腺苷無環(huán)核苷類似物，通過抑制乙型肝炎病毒（HBV）DNA多聚酶工作過程，以抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄過程，但單一用藥存在一定耐藥性[3]。恩替卡韋為乙型病毒性肝炎常見治療藥物，通過抑制HBV活性、抑制乙型肝炎復(fù)制，以抑制病毒表達(dá)、減輕其肝功能損傷，且耐藥性低[4]。為此，本研究選取中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六零醫(yī)院淄博醫(yī)療區(qū)感染科收治的100例乙型肝炎肝硬化失代償期患者為研究對(duì)象，分析上述兩種抗病毒藥物聯(lián)合的治療價(jià)值。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2019年1月～2021年4月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六零醫(yī)院淄博醫(yī)療區(qū)感染科收治的100例乙型肝炎肝硬化失代償期患者為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。對(duì)照組男29例，女21例;年齡31～70歲，平均年齡（48.76±6.15）歲;病程3～14年，平均病程（8.76±1.10）年。觀察組男26例，女24例，年齡32～75歲，平均年齡（49.11±5.88）歲;病程5～18年，平均病程（8.83±1.23）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者均對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情，并簽署知情同意書，通過中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六零醫(yī)院淄博醫(yī)療區(qū)感染科醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[5]乙型肝炎肝硬化失代償期診斷標(biāo)準(zhǔn)：乙肝肝硬化病史≥3年，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）為31～400 U/L;②年齡18～75歲;

③近6個(gè)月內(nèi)未接受抗病毒治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲狀腺疾病者;②有既往精神病史、癲癇史者;③合并其他病毒感染者;④合并自身免疫系統(tǒng)疾病者;⑤2度以上肝昏迷者;⑥α2-抗胰蛋白酶缺乏者;⑦心腎等臟器嚴(yán)重功能障礙者;⑧肝豆?fàn)詈俗冃哉?⑨研究期間退出者。

1.3? 方法

兩組患者均接受基礎(chǔ)治療：①甘草酸二銨（生產(chǎn)企業(yè)：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940190，規(guī)格：10 mL/50 mg）靜脈滴注，150 mg甘草酸二銨+250 mL 10%葡萄糖注射液緩慢靜脈滴注，1次/d;②還原型谷胱甘肽（生產(chǎn)企業(yè)：上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031265，規(guī)格：0.6 g/瓶）靜脈滴注，0.6 g還原型谷胱甘肽+100 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，1次/d;③結(jié)合患者藥敏結(jié)果實(shí)施抗感染治療，并結(jié)合其實(shí)際情況實(shí)施利尿、滴注血漿等治療。

對(duì)照組在基礎(chǔ)治療中，應(yīng)用阿德福韋酯片（生產(chǎn)企業(yè)：福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070198，規(guī)格：10 mg/片）口服，10 mg/次，1次/d。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用恩替卡韋分散片（生產(chǎn)企業(yè)：海南中和藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100064，規(guī)格：0.5 mg/片）口服，0.5 mg/次，1次/d。

兩組口服藥物均持續(xù)治療6個(gè)月后，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.4? 觀察指標(biāo)

①比較兩組治療有效率：參考孫海英等[6]文獻(xiàn)中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床體征消失，凝血功能、肝功能等指標(biāo)均改善，無復(fù)發(fā);有效：臨床體征改善，凝血功能、肝功能指標(biāo)緩解，無復(fù)發(fā);無效：未能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

②比較兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、凝血酶原時(shí)間（PT）。以全自動(dòng)生化分析儀（生產(chǎn)企業(yè)：邁瑞公司，型號(hào)：BS280）檢驗(yàn)、全自動(dòng)凝血分析儀（生產(chǎn)企業(yè)：普利生公司，型號(hào)：C2000-A）檢驗(yàn)。

③比較兩組患者治療前后乙型肝炎病毒表達(dá)相關(guān)指標(biāo)水平：包括乙肝病毒DNA（HBV-DNA）、乙肝病毒e抗原（HBeAg），以熒光定量分析儀（生產(chǎn)企業(yè)：博日公司，型號(hào)：9600）檢驗(yàn)。

④比較兩組患者治療前后肝硬化相關(guān)指標(biāo)水平：包括透明質(zhì)酸（HA）、人粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）、Ⅳ型膠原（CⅣ），以化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀（生產(chǎn)企業(yè)：北京濱松光子公司，型號(hào)：BHP9507）。

⑤比較兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)包括頭痛、眩暈、惡心、腹部不適等。不良反應(yīng)發(fā)生率=（頭痛+眩暈+惡心+腹部不適）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理研究數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)比較;計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用字2檢驗(yàn)比較，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組治療總有效率比較

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者肝功能指標(biāo)水平相近，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組患者ALT、TBIL、PT水平均低于對(duì)照組，ALB水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者治療前后乙型肝炎病毒表達(dá)相關(guān)指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者乙型肝炎病毒表達(dá)相關(guān)指標(biāo)水平相近，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組患者HBV-DNA、HBeAg水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4? 兩組患者治療前后肝硬化相關(guān)指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者肝硬化相關(guān)指標(biāo)水平相近，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組HA、LN、PⅢNP、CⅣ水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5? 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3? 討論

抗病毒治療為乙肝肝硬化失代償期重要的治療方案[7]。其中阿德福韋酯為常見治療藥物，口服用藥治療后，通過與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)及整合至病毒DNA后引起病毒DNA鏈延長(zhǎng)兩種方式，影響HBV逆轉(zhuǎn)錄過程，抑制HBV活性，減少病毒對(duì)肝臟細(xì)胞功能的影響[8-9]。但長(zhǎng)期使用該藥治療，可能會(huì)發(fā)生耐藥性，影響治療效果。因此考慮對(duì)乙型肝炎肝硬化失代償期患者應(yīng)用抗病毒藥物聯(lián)合治療。

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，可通過磷酸化生成有活性的三磷酸鹽，在與HBV-DNA多聚酶天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)后，通過抑制HBV多聚酶啟動(dòng)、mRNA逆轉(zhuǎn)錄、DNA正鏈合成過程，以全面性抑制HBV-DNA復(fù)制、合成過程，滿足乙型病毒性肝炎抗病毒治療效果，但單一用藥同樣存在一定耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。本研究中，對(duì)觀察組患者應(yīng)用上述兩種藥物聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05），且治療后肝功能指標(biāo)水平顯著改善，乙型肝炎病毒表達(dá)相關(guān)指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05），說明對(duì)乙肝肝硬化失代償期患者應(yīng)用兩種藥物聯(lián)合治療后，可顯著抑制HBV-DNA轉(zhuǎn)錄過程，減少HBV對(duì)患者肝臟細(xì)胞損傷影響，促進(jìn)患者肝臟功能修復(fù)，考慮原因?yàn)?，單?dú)應(yīng)用阿德福韋酯治療中，通過抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄過程以改善其肝功能指標(biāo)，但長(zhǎng)時(shí)間治療可能會(huì)增加耐藥性，影響肝功能改善質(zhì)量;阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療后，可在單純抑制HBV活性基礎(chǔ)上，通過影響HBV多聚酶啟動(dòng)、mRNA逆轉(zhuǎn)錄及DNA正鏈合成過程，以強(qiáng)化藥物對(duì)HBV增殖抑制作用，且兩種藥物聯(lián)合后，對(duì)HBV基因干擾能力增強(qiáng)，減少病毒對(duì)患者肝臟細(xì)胞功能的影響，促進(jìn)其肝臟細(xì)胞自我功能修復(fù);同時(shí)兩種藥物聯(lián)合后，可避免單一用藥出現(xiàn)耐藥情況，維持抗病毒治療效果穩(wěn)定性，提升治療效果[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組肝臟細(xì)胞纖維化指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組，考慮原因?yàn)椋闻K細(xì)胞纖維化為肝硬化患者主要病變表現(xiàn)，出現(xiàn)HA、LN、PⅢNP、CⅣ水平升高癥狀，影響患者肝功能代償能力;兩種藥物聯(lián)合后，通過提升HBV控制能力，抑制病毒對(duì)其肝臟細(xì)胞持續(xù)性毒性干擾，并隨病毒清除，患者肝臟細(xì)胞自我修復(fù)能力增強(qiáng)，可降低肝臟纖維化程度，改善患者肝功能指標(biāo)，提升治療效果，證實(shí)兩種藥物聯(lián)合后積極治療價(jià)值[12]。研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相近，說明兩種藥物聯(lián)合治療后并未增加藥物不良反應(yīng)，提示聯(lián)合治療安全性理想。

綜上所述，對(duì)乙肝肝硬化失代償期患者抗病毒治療中，應(yīng)用阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療，與單純應(yīng)用阿德福韋酯治療相比，可進(jìn)一步提升治療效果，改善肝功能指標(biāo)、抑制病毒基因表達(dá)、改善肝硬化程度，且安全性良好，效果顯著。

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