韓 毅，劉 涌，賈月霞，臧紅敏

慢性心力衰竭急性加重是內(nèi)科常見的一種急危重癥，是老年人中的常見病和多發(fā)病，具有較高的發(fā)病率和死亡率[1]。當(dāng)人體存在心肌功能疾病、血流動(dòng)力超負(fù)荷和炎癥時(shí)，會(huì)導(dǎo)致人體的心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，對(duì)心功能造成一定的影響，進(jìn)而發(fā)生慢性心力衰竭，若不及時(shí)治療會(huì)發(fā)展為慢性心力衰竭急性加重，對(duì)病人危害較大，甚至導(dǎo)致死亡，其臨床表現(xiàn)為乏力、胸悶、呼吸困難、心率加快、肺部啰音、胸腔積液[2-3]。生脈散出自《丹溪心法》主要組成為人參、麥門冬、五味子、五靈脂、丹參、玄胡，功效為益氣生津、斂陰止汗[4]。生長分化因子-15(GDF-15)是反映病人心血管功能和疾病的一個(gè)標(biāo)志物，與慢性心力衰竭急性加重的發(fā)生密切相關(guān)，當(dāng)心力衰竭發(fā)生時(shí)，心室的容量和壓力負(fù)荷也會(huì)隨著增加，進(jìn)而在慢性心力衰竭急性加重病人中呈現(xiàn)出較高的水平[5]。可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)通過激活心肌成纖維細(xì)胞的生成而參與心肌細(xì)胞的重塑，與慢性心力衰竭急性加重病人的預(yù)后密切相關(guān)[6]。本研究分析生脈散加減對(duì)慢性心力衰竭急性加重病人GDF-15、sST2水平的影響，為該中藥在慢性心力衰竭急性加重的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月—2020年5月在石家莊市中醫(yī)院就診的慢性心力衰竭急性加重病人250例，按照抽簽法分為西醫(yī)治療組和生脈散加減治療組，每組125例。西醫(yī)治療組，男64例，女61例；年齡(66.84±11.06)歲；病程(2.11±1.69)年。生脈散加減治療組，男65例，女60例；年齡(66.88±11.01)歲；病程(2.15±1.60)年。兩組病人性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合氣陰兩虛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主證：心悸、乏力、盜汗、胸悶、氣短；次證：頭暈，心煩、面色發(fā)紅，舌苔少；脈象：脈細(xì)懸數(shù)。符合2個(gè)以上的主證，或1個(gè)主證、2個(gè)次證即可診斷[7]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于慢性心力衰竭急性加重的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；心功能Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)；臨床表現(xiàn)為呼吸困難、肺部啰音加重、胸部X線提示肺淤血或肺水腫、心率>100次/min者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1個(gè)月以內(nèi)的慢性心力衰竭病人；伴有嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝腎功能不全的病人；惡性腫瘤；精神異常；伴有重度瓣膜肥厚、心肌炎、急性心肌梗死和心源性休克；自身免疫性疾病。

1.4 治療方法 兩組病人均給予常規(guī)治療：限制鈉鹽的攝入，服用硝酸異山梨酯片(太原市振興制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H14021755)10 mg，每天2次。西醫(yī)治療組服用貝那普利片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20000292)20 mg，每天1次，連續(xù)治療5周。生脈散加減治療組采用生脈散加減進(jìn)行治療，組方：人參9 g，麥門冬9 g，五味子6 g，五靈脂10 g，丹參20 g，玄胡15 g，陰虛有熱病人，去人參加西洋參9 g，病情急重者全方用量加重，開水沖泡，每天2劑，每劑100 mL，連續(xù)治療5周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 GDF-15、sST2水平檢測(cè) 空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血3 mL，以5 cm的離心半徑，3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心，-80 ℃的溫度進(jìn)行保存，10 min后對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)GDF-15、sST2水平，先用包被緩沖液將GDF-15、sST2稀釋至最合適的濃度，在37 ℃下儲(chǔ)存4 h，用洗滌液洗滌3次，每次4 min，加入含有抗原的標(biāo)本，在特異抗體和抗原結(jié)合下形成抗體復(fù)合物，再次洗滌后，固相載體上只剩下特定抗體，加入酶標(biāo)記特異性抗體與復(fù)合物中的抗體結(jié)合，使抗體被酶標(biāo)記，洗滌后，載體上的酶量表示特定抗體的量，添加底物來顯現(xiàn)顏色，通過顏色深度來分析GDF-15、sST2水平。

1.5.2 心功能水平檢測(cè) 采用心臟彩色多普勒超聲儀(廣州索諾星信息科技有限公司)檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、心排血量(cardiac output，CO)、心臟指數(shù)(cardiac index，CI)、每搏量(stroke volume，SV)水平。

1.5.3 不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì) 觀察兩組病人的用藥情況并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)。

1.5.4 內(nèi)皮素(endothelin，ET)、醛固酮(aldosterone，ALD)、腎素活性(plasma renin activity，PRA)、血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)水平檢測(cè) 采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)ET、ALD、PRA、AngⅡ水平，先清洗轉(zhuǎn)印膜，將轉(zhuǎn)印膜剝離之后做好標(biāo)記，在37 ℃下用TBS-T漂洗3次，再配置乳白色的封閉液，將漂洗過的轉(zhuǎn)印膜放入封閉液中，在37 ℃下封閉40 min，將10×的抗體稀釋液用雙蒸水稀釋成1×的抗體稀釋液，然后用一抗的濃度來稀釋一抗，將雜交膜放入雜交袋中，加入一抗工作液，封口，在37 ℃下孵育3 h，用TBS-T漂洗3次，然后用1×的抗體稀釋液稀釋二抗，最后根據(jù)用量取出ECL發(fā)光液A、B等量混勻，顯色5 min左右，用紙吸去顯色液，平鋪一張透明的白紙，做好標(biāo)記，顯色2 min，觀察顯色情況，根據(jù)條帶的強(qiáng)弱以及感光時(shí)間的長短，來鑒定ET、ALD、PRA、AngⅡ水平。

1.5.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)病人心功能的嚴(yán)重情況，可以將臨床療效分為臨床控制、顯效、有效和無效。臨床控制：病人治療后臨床癥狀均消失；顯效：惡心、頭痛、胸悶等癥狀消失；有效：惡心、頭痛、胸悶等癥狀減輕；無效：惡心、頭痛、胸悶等癥狀減輕與治療前相比沒有明顯的變化；惡化：惡心、頭痛、胸悶等癥狀與治療前相比更加嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清GDF-15、sST2水平比較 治療后，兩組GDF-15、sST2水平均低于治療前，且生脈散加減治療組GDF-15、sST2水平低于西醫(yī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組血清GDF-15、可溶性ST2水平比較 (±s)

2.2 兩組心功能水平比較 治療后，兩組LVEF、CO、CI、SV水平均高于治療前，且治療后生脈散加減治療組LVEF、CO、CI、SV水平高于西醫(yī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組心功能水平比較 (±s)

2.3 兩組ET、ALD、PRA、AngⅡ水平比較 治療后，兩組ET、ALD、PRA、AngⅡ水平均均較治療前降低，且治療后生脈散加減治療組ET、ALD、PRA、AngⅡ水平低于西醫(yī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組ET、ALD、PRA、AngⅡ水平比較(±s)

2.4 兩組臨床療效比較 生脈散加減治療組臨床總有效率高于西醫(yī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 生脈散加減治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于西醫(yī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組病人用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

慢性心力衰竭急性加重病人的心肌收縮能力會(huì)下降，進(jìn)而導(dǎo)致心臟的排血量不能滿足病人機(jī)體代謝所需，而器官和組織就無法得到所需要的血液灌注，進(jìn)而對(duì)人體造成傷害[9-10]。慢性心力衰竭急性加重發(fā)生的機(jī)制是心肌重構(gòu)，臨床表現(xiàn)為心室形狀的改變，心肌重構(gòu)會(huì)加快心肌的損傷，使病人心功能受到損傷，增強(qiáng)病人心肌代謝的能力，提高其心肌收縮功能和舒張功能是緩解慢性心力衰竭的主要方法[11]。中醫(yī)認(rèn)為慢性心力衰竭急性加重是由陰陽失調(diào)、氣陰兩虛、心氣虧虛和血行瘀滯所引起的，需要益氣養(yǎng)陰、健脾益氣、活血化瘀和溫陽利水來達(dá)到治療效果[12]。生脈散的主要成分是人參、麥門冬、五味子。方中人參補(bǔ)肺氣、生津液，為君藥；麥門冬養(yǎng)陰清肺而生津；為臣藥；五味子斂肺止咳、止汗，為佐藥。三藥合用，共奏養(yǎng)氣生津、斂陰止汗之功[13]。生脈散加減方中加入五靈脂、丹參、玄胡；五靈脂可活血止痛、化瘀止血；丹參可除煩安神；玄胡可利氣止痛[14]。GDF-15能促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞的生長和膠原蛋白的沉積，通過抑制巨噬細(xì)胞活化和白細(xì)胞浸潤來抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而抑制慢性心力衰竭急性加重的形成。GDF-15在慢性心力衰竭急性加重中的作用機(jī)制比較復(fù)雜，但GDF-15與慢性心力衰竭急性加重的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，GDF-15的水平越高，病人的病情越嚴(yán)重[15]。sST2作為白介素-1(IL-1)受體家族的成員之一，是由單核細(xì)胞分泌的一種心肌蛋白，在慢性心力衰竭急性加重中通過拮抗炎性細(xì)胞來達(dá)到保護(hù)心臟的目的[16]。本研究表明，生脈散加減可有效降低GDF-15、sST2水平，抑制炎癥反應(yīng)，有效緩解病情的發(fā)展。

LVEF與心肌的收縮能力有關(guān)，是心室舒張末期脈搏的量和體積比的百分比。CO是指每分鐘心室射出的血液的總量，左、右心室的CO是相等的，其與全身組織細(xì)胞的新陳代謝率相適應(yīng)。CI是每平方米體表面積的心排血量，是不同個(gè)體心功能比較的最佳指標(biāo)[17]。SV指一次心搏，一側(cè)心室射出的血量，心肌的收縮力越強(qiáng)，搏出量越多，在慢性心力衰竭急性加重病人中其水平較低[18]。本研究結(jié)果顯示，生脈散加減可改善病人LVEF、CO、CI、SV水平，增強(qiáng)病人的心功能。

ET主要存在于血管內(nèi)皮、各種組織和細(xì)胞中，對(duì)維持血管張力和心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)起著非常重要的作用，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要指標(biāo)，還具有強(qiáng)大的正性肌力的作用，是目前最有效的縮血管的物質(zhì)，在慢性心力衰竭急性加重病人中的水平較低[19]。ALD是腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成的一種固醇類激素，可以調(diào)節(jié)水鹽代謝和血壓激素，影響電解質(zhì)和水的排泄，在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定方面起著非常重要的作用，可作為慢性心力衰竭和內(nèi)分泌疾病的診斷指標(biāo)[20]。PRA是由腎小球細(xì)胞產(chǎn)生的一種水解蛋白酶，可作用于血管緊張素原，使其轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素，在慢性心力衰竭急性加重病人中呈現(xiàn)較低水平。AngⅡ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)重要的組成部分，它可以引起血管的收縮，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮[21]。本研究結(jié)果顯示，生脈散加減可改善ET、ALD、PRA、AngⅡ水平，有效調(diào)節(jié)慢性心力衰竭急性加重病人的神經(jīng)激素系統(tǒng)。本研究結(jié)果顯示，生脈散加減的臨床療效較高，且未明顯增加病人惡心、頭痛、胸悶等不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床應(yīng)用較為安全。

綜上所述，生脈散加減可有效控制慢性心力衰竭急性加重病人病情的進(jìn)一步發(fā)展，改善GDF-15、sST2的水平，增強(qiáng)病人的心功能，有效抑制病人體內(nèi)炎癥反應(yīng)，改善病人神經(jīng)系統(tǒng)功能，且臨床應(yīng)用較為安全。