王 凱，王 歡，范小璇，楊永鋒，馬思田，趙曉平

血管老化是指隨著年齡增加，血管結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生的退行性改變[1]。在細胞學主要表現(xiàn)為血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)和血管內(nèi)皮細胞(vascular endothelial cells，ECs)形態(tài)學改變；在組織學主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮和中層結(jié)構(gòu)及功能的改變，具體表現(xiàn)為膠原增加，彈性纖維減少、斷裂，血管鈣化和動脈硬化，彈性動脈壁增厚，血管順應性降低，血液流速和流量異常等[2]。血管老化在人體衰老過程中具有重要作用，其發(fā)生后心腦血管疾病的發(fā)生率也明顯增加[3]，近年來，隨著老齡化的加劇，血管老化導致的心腦血管疾病已經(jīng)成為老年人發(fā)病和死亡的首要原因[4]。最新臨床證據(jù)指出血管老化可能在慢性硬膜下血腫(chronic subdural hematoma，CSDH)發(fā)生及復發(fā)過程中起著至關(guān)重要的作用[5]，但目前尚未有可靠的證據(jù)證實。本研究結(jié)合血管老化的研究和CSDH的發(fā)病機制，分析血管老化與CSDH的關(guān)系，以期為防治CSDH發(fā)生及復發(fā)提供新的診療思路。

1 血管老化的發(fā)生機制

研究表明，隨著年齡的增加，機體會發(fā)生一系列變化，如炎癥反應、氧化應激、內(nèi)皮功能障礙、自噬減退及端粒改變等[3]，這些變化會使機體的穩(wěn)態(tài)失衡，血管損傷并難以修復，從而使血管進入老化狀態(tài)。

1.1 炎癥反應與血管老化 炎癥反應參與血管老化的整個過程，研究發(fā)現(xiàn)，炎性細胞因子、趨化因子及黏附分子的表達在機體衰老進程中被上調(diào)，血漿中白介素-6(IL-6)、白介素-18(IL-18)、C反應蛋白(CRP)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性標志物的濃度也持續(xù)升高[6]。炎性信號血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在介導炎癥反應及加速血管老化的過程中具有重要作用，它可誘導TNF-α和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等炎性信號增加，并激活凋亡因子-3/凋亡因子-9(Caspase-3/Caspase -9)引起DNA斷裂，從而導致ECs凋亡[6]。此外，衰老的VSMCs自身可分泌大量的白介素-1β(IL-1β)、IL-6、白介素-8(IL-8)、MCP-1及TNF-α等促炎因子，同時，經(jīng)AngⅡ誘導的新增殖分化的年輕VSMCs也可分泌大量的促炎因子，這些促炎因子可導致VSMCs損傷，從而加速VSMCs的衰老和凋亡[7]。最后，核因子κB(NF-κB)可以通過調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)性基因的轉(zhuǎn)錄表達介導炎癥反應，AngⅡ可誘導NF-κB的激活并促進活性氧(ROS)的產(chǎn)生，從而激活p53、p21等目的基因調(diào)節(jié)VSMCs及ECs的凋亡和增殖，最終加速血管衰老[8]。

1.2 氧化應激與血管老化 氧化應激與機體慢性炎癥反應密不可分，炎癥反應可導致機體內(nèi)有害的ROS含量升高[9]，ROS的產(chǎn)生與分解之間不平衡時機體內(nèi)蓄積的自由基會通過修飾或干涉細胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA引起細胞大分子的氧化損傷從而發(fā)生氧化應激反應[10]，而氧化應激發(fā)生可通過缺氧誘導因子1α(HIF-1α)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)/血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)信號傳導促進血管內(nèi)皮屏障損傷，從而加速血管老化進程[11-14]。與此同時，ROS異常增加可促進炎癥介質(zhì)的分泌使機體持續(xù)處于慢性炎癥狀態(tài)，這一過程導致了“炎癥反應-氧化應激”的惡性循環(huán)，進而反復損傷血管內(nèi)皮加速血管老化進程。

1.3 內(nèi)皮功能障礙與血管老化

1.3.1 高糖狀態(tài) 高糖狀態(tài)導致的氧化應激、炎癥反應、脂代謝紊亂及糖基化的終末產(chǎn)物(AGEs)在血管老化發(fā)生過程中起著重要作用，AGEs受體(RAGE)系統(tǒng)參與糖尿病血管老化過程，糖尿病病人體內(nèi)AGEs增加長期蓄積后與RAGE相互作用導致局部及全身炎癥反應和氧化應激，損傷ECs導致血管硬度增加進而形成動脈粥樣硬化[15]，此外高糖能降低血管保護因子一氧化氮(NO)的水平，導致ECs發(fā)生應激性早衰，進而導致ECs功能紊亂加速血管老化[16]。此外研究還發(fā)現(xiàn)蛋白激酶C信號通路參與高糖誘導的血管老化，高糖還可以通過骨形成蛋白-2(BMP-2)/Msx2-Wnt信號通路加速血管鈣化[17]。在糖尿病治療過程中外界胰島素的干預可以通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)/破骨細胞分化因子(RANKL)途徑加速VSMCs細胞成骨分化及鈣化，從而加速血管老化[18]。

1.3.2 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)高表達 基質(zhì)金屬蛋白酶的高表達參與動脈粥樣硬化的形成，加速血管老化進程[19]。有研究表明，當體內(nèi)MMP-2、MMP-8及MMP-9的濃度升高時，動脈血管壁組織的修復和重塑功能均明顯下降，管壁瘢痕形成速度將大幅度提高，從而促使動脈粥樣硬化的形成[20]。其中MMP-9還能降解粥樣斑塊表面纖維帽中的結(jié)締組織和膠原纖維，導致斑塊破裂，破裂后的斑塊能釋放大量的組織因子，激活血小板和凝血系統(tǒng)，導致血栓再次形成并機化，從而導致動脈粥樣硬化損害的惡性循環(huán)，此外MMP-9還能誘導VSMCs發(fā)生凋亡，從而加速血管老化[21]。

1.4 自噬與血管老化 機體自噬功能下調(diào)將加速血管老化進程[22]，自噬是一種細胞內(nèi)部的處理機制，有助于維持體內(nèi)平衡?；A水平的自噬可以通過促進受損蛋白和細胞器的破壞來保護組織免受氧化應激和炎癥，相反，自噬不足會導致受損蛋白的積累并進一步促進氧化應激和炎癥反應。有研究發(fā)現(xiàn)，長壽的調(diào)節(jié)劑Atg5的過表達導致自噬的誘導和小鼠壽命的延長[23]。在血管系統(tǒng)中，自噬與多種生理和病理生理過程有關(guān)，包括血管生成、內(nèi)皮中旁分泌反應、血管壁鈣化和動脈粥樣硬化等[24]。在自噬缺陷的Atg3敲低的ECs中內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)被激活而NO生成減少，這與氧化應激和炎癥的增加相關(guān)[25]，而氧化應激和炎癥的增加可以加速血管老化的進程。

1.5 端粒與血管老化 端粒通過細胞衰老參與血管老化過程，細胞衰老主要表現(xiàn)為端粒酶活性下降和端粒功能異常。隨著年齡的增長，端粒的縮短、損傷，端粒酶的活性下降會導致VSMCs和ECs衰老及功能障礙進而形成血管老化[26]，當機體發(fā)生氧化應激反應時，端粒會因損傷而縮短加速細胞衰老和血管老化[27]。

2 CSDH的發(fā)生機制

CSDH常發(fā)生于顱腦外傷3周以后，表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜與硬腦膜之間發(fā)生血液集聚形成慢性占位性病變。既往認為外傷是CSDH形成的主要原因，但近年來研究發(fā)現(xiàn)約50%病人否認外傷史，臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)高齡、長期口服抗凝藥物、心腦血管基礎病變及慢性炎癥反應是CSDH發(fā)生及復發(fā)的危險因素[28-29]。既往研究認為CSDH發(fā)病與橋靜脈牽拉斷裂出血、血管通透性增高和局部纖溶亢進有關(guān)，最新研究發(fā)現(xiàn)，高齡導致的慢性炎性衰老、血管老化及血管基礎性病變可能是CSDH發(fā)生及復發(fā)的重要機制[29-30]。老年人血管順應性降低，其彈性變差，脆性增加，腦血流量減少和氧代謝障礙容易造成血管的損傷，這是局部炎癥反應、不成熟血管形成及血管通透性增高的基礎[31]；外傷等原因?qū)е掠材は虑痪植垦壕奂?，VEGF和炎性細胞因子大量分泌聚集，導致血腫壁上不成熟血管大量增生、ECs受損、血管通透性增高，從而導致血腫壁周圍血管滲漏，血腫逐漸增大[32]。

3 血管老化與CSDH

血管老化的發(fā)生會使腦血管的順應性降低，繼而導致氧代謝紊亂及局部腦血流量(rCBF)異常等。這些病理性的改變?nèi)菀自斐裳軗p傷，而老化的血管損傷后修復能力極差，緩慢的修復過程使局部形成慢性低度炎癥反應。此外，因血管老化導致ECs損傷，從而使修復的血管通透性增加或形成不成熟血管。而目前研究認為CSDH形成機制也與局部炎癥反應、血腫外膜新生不成熟血管形成關(guān)系密切[31]。

3.1 炎癥反應與CSDH 炎癥反應在CSDH形成整個過程中起著至關(guān)重要的作用，多項研究認為，CSDH是一種局部炎癥反應疾病，IL-6、IL-8、白介素-10(IL-10)及TNF-α等炎性因子廣泛存在于CSDH的血腫液和血腫壁上[33]，而血管老化的過程中也會產(chǎn)生大量的IL-6、IL-8及TNF-α等炎性因子[7]。

3.1.1 IL-6與CSDH 研究表明，CSDH病人血腫腔內(nèi)IL-6含量明顯增高。IL-6是淋巴細胞、單核細胞分泌的炎性細胞因子，它能夠誘導白細胞、中性粒細胞黏附聚集在硬膜下間隙，引起炎癥反應和包膜炎性增生，從而加速血腫形成[34]。此外，IL-6可以擴大血管內(nèi)皮間隙，增加血管通透性，導致血腫壁周圍血管滲漏增加，導致血腫進一步增大[35]。

3.1.2 IL-8與CSDH IL-8是重要的炎性因子，研究證實，IL-8不僅能促進神經(jīng)組織炎癥反應，還可以提高纖溶活性并加速不成熟血管的生長[36]。Kurokawa等[37]發(fā)現(xiàn)硬膜下積液中含有大量的IL-8，它能刺激積液周圍形成一層包膜，這層包膜在IL-8的作用下產(chǎn)生局部炎癥反應，形成大量新生不成熟毛細血管，在炎性因子的刺激下，新生不成熟毛細血管滲出增加，進而導致CSDH形成。

3.1.3 TNF-α與CSDH TNF-α來源于大腦神經(jīng)膠質(zhì)細胞及外周循環(huán)中的單核巨噬細胞、中性粒細胞，CSDH病人腦脊液及血液中TNF-α水平都會增高。TNF-α是機體炎性反應的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，它能誘導IL-6、IL-8等細胞因子的生成，增加細胞黏附因子的表達及吞噬細胞的活性，促進中性粒細胞活化及脫顆粒，使炎癥反應呈級聯(lián)放大模式，最終形成全身炎癥反應[38]。此外，TNF-α可促使血腫外膜形成，導致ECs間隙擴大及血管通透性增加，進而使硬膜下血腫形成并擴大。

3.2 血腫外膜新生不成熟血管形成與CSDH 血腫外膜新生不成熟血管形成在CSDH形成過程中具有重要作用，新生不成熟血管形成受多種生長因子刺激和調(diào)控。MMPs、VEGF及AngⅡ在血管新生過程中起著重要作用[39]。此外，機體高糖及氧化應激狀態(tài)也影響著血管的新生及重建。而血管老化過程中MMPs、VEGF及AngⅡ水平同樣會發(fā)生變化[6，9]，最新研究還發(fā)現(xiàn)，機體高糖狀態(tài)及氧化應激反應是細胞衰老和血管老化的重要原因[17-18]。

3.2.1 MMPs與CSDH MMPs是一組在降解細胞外基質(zhì)(ECM)過程中起主要作用的蛋白水解酶家族。MMP-2、MMP-9是來源于MMPs家族的一組蛋白水解酶，有研究表明 MMP-2、MMP-9大量存在于結(jié)構(gòu)功能不全的血管中，在血管新生過程中起著重要作用[39]，而目前國內(nèi)外研究認為血腫外膜上新生血管的形成及再出血可能在CSDH 的形成及擴大過程中起著重要作用。此外，MMP-9被認為在細胞外基質(zhì)降解和重塑過程中起著十分重要的作用，它還可以導致ECs的損傷以及中斷細胞-基質(zhì)作用，降解緊密連接蛋白從而使血管壁弱化，增加血管通透性[40]。

3.2.2 AngⅡ、VEGF與CSDH VEGF和AngⅡ是特異性內(nèi)皮生長因子其中兩個家族，在血管的形成、生長和成熟的過程中起著重要作用[41]。VEGF能夠激活血腫外膜上的Ras/絲裂原細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(MEK)/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(AKT)信號傳導通路參與血管生成同時增加血管通透性[42-43]，在VEGF高表達情況下機體形成的新生血管多不成熟，因而容易引起反復出血，使CSDH進一步擴大。此外，AngⅡ能增加ECs對VEGF的敏感性，從而促進血腫外膜上新生不成熟血管形成[44-45]。

3.2.3 高糖狀態(tài)與CSDH 機體高糖狀態(tài)能夠加速血管老化促使CSDH形成，機體高糖狀態(tài)可以通過p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)[46]、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)[47]、NF-κB[48]等細胞信號通路誘導ECs損傷，使血管通透性改變、腦血流障礙和VSMCs增殖紊亂，導致微血管循環(huán)障礙及血管再生紊亂等血管基礎病變，從而加速血管老化促使CSDH形成[49]。此外，機體高糖狀態(tài)還能增加VEGF的表達，當ECs損傷后VEGF能加速側(cè)支循環(huán)的建立，但同樣受高糖影響，新生血管通透性改變導致血腫膜上的新生血管滲出增加[50]。

3.2.4 氧化應激與CSDH 機體氧化應激反應與CSDH形成并無直接關(guān)系，但氧化應激狀態(tài)會導致血管內(nèi)皮功能異常，氧化應激產(chǎn)生的ROS能使ECs和VSMCs發(fā)生改變，進而影響血管壁細胞的生長和凋亡，當血管壁細胞損傷時血管通透性會發(fā)生改變，進而影響CSDH的形成。此外，氧化應激反應會造成細胞DNA的損傷[11]、誘導炎性因子表達引起炎癥反應[12]，雖然炎癥可以幫助組織修復，但機體持續(xù)炎癥反應可能導致CSDH外炎性包膜的形成，血腫包膜在炎性因子的刺激下形成不成熟毛細血管再次導致滲出增加，加速血腫擴大，形成惡性循環(huán)。

4 小 結(jié)

血管老化的本質(zhì)為ECs和平滑肌細胞在機體炎癥反應、氧化應激及線粒體功能障礙等一系列病理變化過程中反復損傷導致血管結(jié)構(gòu)及功能改變，即血管基礎性病變，具體表現(xiàn)為局部炎性改變、血管內(nèi)皮受損、不成熟血管增生及血管通透性增加等。而研究證實局部炎性反應、血腫外膜新生不成熟血管形成及血管通透性改變也是CSDH形成的基礎。因此，血管老化與CSDH發(fā)生和復發(fā)可能存在密切關(guān)系，其機制可能為：在血管老化進程中，IL-6、IL-8及TNF-α等炎性因子會被大量分泌釋放，使機體局部或全身處于炎癥狀態(tài)。外傷、腦萎縮等原因使橋靜脈牽拉、破裂導致硬膜下腔局部血液或積液聚集時，炎性細胞因子將大量分泌聚集，刺激血腫周圍形成一層包膜，血腫包膜在炎性因子刺激下形成不成熟血管，這些不成熟血管在炎性狀態(tài)下大量增生、ECs受損、血管通透性增高，導致血管滲漏，使硬膜下血腫逐漸增大[32]。

基于以上理論研究，緩解機體炎癥狀態(tài)、抑制不成熟血管生成、改善血管基礎性病變及抑制血管老化可能成為防治CSDH的重要手段。目前，地塞米松等糖皮質(zhì)激素在臨床的應用一定程度上抑制了CSDH病人的機體炎癥反應，阿托伐他汀鈣片在抑制不成熟血管生成、改善血管基礎性病變方面也取得了一定療效，此外，中藥組方培元化瘀方也證實能抑制血腫外膜中VEGF表達，減少血腫外膜新生不成熟血管生成[51]。但抑制血管老化方面的研究目前仍有所欠缺，該理論應用于臨床可能成為防治CSDH發(fā)生及復發(fā)提供新的診療思路。