王懷宇, 俞 偉, 黃焰根

(東華大學 化學化工與生物工程學院 上海 201620)

不對稱aza-Morita-Baylis-Hillman反應(簡稱aza-MBH反應)是一類原子經濟性的碳-碳鍵形成反應,其手性α-甲亞基-β-羥基羰基產物是一類重要的有機合成中間體[1-2]。但該反應通常存在反應速度慢、產率低或對映選擇性不高等缺點。此外,向有機分子中選擇性地引入三氟甲基往往會改變其化學穩(wěn)定性[3]、親酯性和生物特性[4]。因此,發(fā)展三氟甲基取代有機物的選擇性合成方法成為有機化學研究的熱點之一。

手性叔丁基亞磺酰胺作為一種廉價且高效的手性誘導基團而被廣泛應用在手性胺類藥物的制備中[5-6]。(S)-叔丁基亞磺酰胺和三氟乙醛水合物反應可得到手性的三氟乙醛亞胺(1),1作為含氟手性砌塊可以實現(xiàn)一系列胺類化合物的立體選擇性合成。Truong小組實現(xiàn)了亞胺1與鋰試劑的反應[6],得到了高dr值(up to 100/1)的加成產物(Scheme 1);隨后拓展到金屬Rh催化下與芳基硼酸的1,2-加成反應[8]。Mimura小組發(fā)現(xiàn)亞胺1與烯丙基溴或溴乙酸乙酯也能順利發(fā)生反應[9]。2011年,潘毅課題組報道了烯醇化合物和亞胺1的反應[10],高產率、高dr值得到β-三氟甲基-β-氨基酮化合物。同年,孫智華課題組報道了以甲基苯基砜為底物,與亞胺1的親核加成反應得到dr值為7/1的產物[11]。最近,潘毅課題組應用端炔為底物實現(xiàn)了三氟甲基取代炔丙胺的選擇性合成[12]。

Scheme 1

Scheme 2

結合aza-Morita-Baylis-Hillman反應的研究現(xiàn)狀和本課題組對叔丁基亞磺酰胺誘導的不對稱合成的研究[13-14],發(fā)現(xiàn)由于三氟甲基的強吸電子效應的影響,亞胺1的C=N鍵電子云密度較低,更容易在催化劑催化下發(fā)生aza-MBH反應,有望克服aza-MBH反應時間較長的缺點。本文實現(xiàn)了亞胺(1)作為親電試劑與α,β-不飽和羰基化合物的不對稱aza-MBH反應及其轉化(Scheme 2)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-2A型顯微熔點測定儀;Bruker AM-400 MHz型核磁共振儀(TMS為內標);APEXIII 7.0 TESLA FTMS型質譜儀。

所用試劑均為分析純;溶劑均經過嚴格除水干燥處理。

1.2 三氟甲基取代的叔丁基亞磺酰亞胺的不對稱aza-MBH反應通用條件

1.3 aza-Morita-Baylis-Hillman反應產物衍生化

(1) (S)-α-甲亞基-β-三氟甲基-β-內酰胺(6)的合成

(2)(R)-α-甲亞基-β-三氟甲基-β-內酰胺(8)的合成

表1 反應條件優(yōu)化

2 結果與討論

2.1 反應條件優(yōu)化

以丙烯酸苯酯和亞胺1為模板底物(表1)。首先,參考經典aza-MHB反應條件,二氯甲烷為溶劑,DABCO催化,室溫下反應8 h,以83%的分離產率得到淡黃色黏稠液體產物,19F NMR檢測發(fā)現(xiàn)非對映選擇性優(yōu)良(dr99/1)(entry 1)。延長反應時間至24 h,產率沒有顯著影響(entry 2)。當使用3-HQD催化時,雖然反應時間較短,但反應產率和反應立體選擇性都有所降低(entry 3)。對Lewis酸共催化劑的考察發(fā)現(xiàn)Ti(OiPr)4作為反應添加劑效果最佳(entry 4～7)。不同反應溶劑對產物的產率有較大影響(entry 8～15),但是對非對映選擇性影響較小,當使用二氯甲烷作為溶劑時,可以97%的產率,99/1的dr值得到目標產物(entry 4)。綜合以上結果得出最佳條件為:室溫下以二氯甲烷作溶劑,0.5 equiv.的DABCO和5 mol%的Ti(OiPr)4作為反應的共催化劑,反應物亞胺與丙烯酸酯的比例為1/5。

2.2 底物拓展

基于上述優(yōu)化的反應條件,對反應底物的適用范圍進行了考察(表2)。

表2 三氟甲基取代(S)-叔丁基亞磺酰亞胺(1)的不對稱aza-MBH反應a

Scheme 3

Scheme 4

Chat 1

從表2中可以看出,不同丙烯酸酯和乙基乙烯基酮都能成功地與亞胺發(fā)生反應生成相對應的N-叔丁基亞磺?；?α-甲亞基-β-三氟甲基-β-氨基酸酯(2a～2e),產率最高可以達到94%,非對映選擇性優(yōu)良。當使用乙基乙烯基酮反應時,在常溫下經常得到的是一個復雜體系,分析原因可能是由于乙烯基酮反應活性較高,在常溫下反應變得更加復雜,因此,將反應溫度降低為0 ℃,反應19 h,以59%的分離產率得到預期的產物2f。當用(R)-亞胺(3)與丙烯酸酯在最優(yōu)化條件下反應時,也以高產率(49%～97%)、高非對映選擇性(dr>97/3)得到了預期的產物4a～4c(Scheme 3)。

為了確定加成產物2的立體絕對構型,將2c和2f在石油醚和乙酸乙酯溶液中培養(yǎng)單晶,X-ray單晶衍射圖譜如Chart 1所示,主要產物的絕對構型為(SS,S)。

在成功實現(xiàn)不對稱aza-MBH反應后,對反應產物進行了衍生化嘗試。首先,以2c和4c為原料,叔丁基亞磺?；贖Cl(4 M in dioxane)中反應1 h,可以順利脫除,得到鹽酸鹽產物5和7,然后在BOPCl作用下發(fā)生關環(huán)反應得到β-三氟甲基-β-內酰胺6和8(Scheme 4)。

利用叔丁基亞磺酰胺的手性誘導作用,可以實現(xiàn)底物誘導的不對稱aza-Morita-Baylis- Hillman反應,獲得一系列α-甲亞基-β-三氟甲基-β-氨基酸酯產物。該產物經脫保護、關環(huán)可進一步轉化為光學純的α-甲亞基-β-三氟甲基-β-內酰胺類化合物。但該反應體系對于丙烯腈、丙烯酰胺等α,β-不飽和羰基化合物,反應結果不太理想。