程少冰, 張曉梅

(1. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所, 四川 成都 610041； 2. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

在許多天然化合物中具有3，3-二取代苯并呋喃酮的結(jié)構(gòu)，如Radulfoin B[1]，Rosmadial[2]以及(+)-Hopeahainol A[3-5],如Chart 1所示，它們具有多種多樣的生物活性。醌類化合物具有α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)，能夠作為親電試劑，能發(fā)生共軛加成反應(yīng)。目前已有利用醌類化合物與活性亞甲基酯類化合物經(jīng)過加成-芳構(gòu)化-環(huán)化構(gòu)建3，3-二取代苯并呋喃酮類化合物的報(bào)道[6-7]。

另外已有許多文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了活性亞甲基化合物取代硝基乙酸酯與α,β-不飽和物發(fā)生Michael加成反應(yīng)[8-15]。而取代硝基乙酸酯與醌類化合物的反應(yīng)卻未有文獻(xiàn)報(bào)道。鑒于此，本文設(shè)計(jì)將取代硝基乙酸苯酯與醌酯類化合物進(jìn)行加成-芳構(gòu)化-環(huán)化的串聯(lián)反應(yīng)，期望獲得3-取代-3-硝基苯并呋喃酮化合物類化合物(Scheme 1)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3或DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker-FT-MS型質(zhì)譜儀。

Scheme 1

Chart 1

α-取代硝基乙酸苯酯1a～1i利用α-取代溴代乙酸苯酯硝化獲得[16-18],醌酯類化合物2a～2i由相應(yīng)的酚經(jīng)過在無水條件下氧化獲得[19-21]；甲苯、甲基叔丁基醚、四氫呋喃用金屬鈉和二苯甲酮處理后蒸出；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯用氫化鈣處理后蒸出；其余試劑除特別說明外均為分析純。

1.2 3aa～3ba, 3da～3ha, 3ab～3ai的合成

向1a～1b,1d～1h(0.1 mmol)與氮甲基嗎啉(0.005 mmol)的混合體系中加入甲苯(2 mL), 然后將反應(yīng)體系置于冰水浴中，待攪拌30 min后，將2a～2i(0.135 mmol)加入反應(yīng)體系中，然后在冰水浴中攪拌4～48h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液濃縮并以硅膠柱層析(洗脫劑：PE: DCM: EA=25:1:0.3～10:1:0.35)純化得化合物3aa～3ba,3da～3ha,3ab～3ai。

5-羥基-3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-3-硝基-2-氧代-2，3-二氫萘[1，2-b]呋喃-4-羧酸甲酯(3ea)： 淡黃色油狀液體,收率89%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 12.26(s, 1H), 8.53(d,J=10.3 Hz, 1H), 8.05(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.87～7.73(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.13(td,J=7.7 Hz, 1.4 Hz, 2H), 2.29(dt,J=16.7 Hz, 7.4 Hz, 1H), 1.96(dt,J=16.6 Hz, 7.7 Hz, 1H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 171.26, 169.12, 168.33, 160.07, 145.02, 131.46, 129.14, 126.87, 125.04, 122.97, 121.83, 112.28, 100.19, 93.86, 52.18, 51.95, 29.40, 28.54; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C18H14NO9-{[M-H]-} 388.0674, found 388.0676。

5-羥基-3-(4-甲氧基-4-氧丁基)-3-硝基-2-氧代-2，3-二氫萘[1，2-b]呋喃-4-羧酸甲酯(3fa)： 淡黃色油狀液體,收率84%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 12.27(s, 1H), 8.54(d,J=8.3 Hz, 1H), 8.05(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.89～7.70(m, 3H), 3.91(s, 3H), 3.61(s, 3H), 2.88～2.75(m, 2H), 2.30(td,J=6.8 Hz, 3.0 Hz, 2H), 1.34(q,J=6.3 Hz, 2H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.48, 169.23, 168.68, 160.26, 144.87, 131.40, 128.99, 126.88, 125.11, 123.11, 121.84, 112.88, 100.03, 94.52, 52.09, 51.71, 33.35, 32.75, 19.13; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C19H16NO9-{[M-H]-}402.0831, found 402.0814。

5-羥基-3-甲基-3-硝基-2-氧代-2，3-二氫萘[1，2-b]呋喃-4-羧酸-(3，5-二甲氧基芐基)酯(3ac): 淡黃色油狀液體,收率73%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 12.34(s, 1H), 8.53(d,J=8.3 Hz, 1H), 8.04(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.88～7.68(m, 2H), 6.62(d,J=2.3 Hz, 2H), 6.48(t,J=2.3 Hz, 1H), 5.43(d,J=11.5 Hz, 1H), 5.20(d,J=11.6 Hz, 1H), 3.83(s, 6H), 2.13(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 169.00, 168.63, 161.03, 160.52, 144.06, 135.89, 131.37, 128.80, 126.32, 125.06, 123.26, 121.70, 115.15, 107.36, 101.38, 100.63, 90.68, 67.77, 55.45, 21.93; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H18NO9-{[M-H]-}452.0987, found 452.0976。

5-羥基-3-甲基-3-硝基-2-氧代-2，3-二氫萘[1，2-b]呋喃-4-羧酸-(2-甲氧基-2-氧乙基)酯(3ae): 淡黃色油狀液體,收率94%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 11.93(s, 1H), 8.52(d,J=8.7 Hz, 1H), 8.10～8.01(m, 1H), 7.87～7.72(m, 2H), 5.05(d,J=15.8 Hz, 1H), 4.60(d,J=15.8 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 2.29(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 169.04, 168.04, 167.10, 160.67, 144.32, 131.64, 128.94, 126.55, 125.13, 123.49, 121.79, 115.18, 99.21, 90.89, 60.67, 52.71, 21.45; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C17H12NO9-{[M-H]-}374.0518, found 374.0505。

5-羥基-3-甲基-3-硝基-2-氧代-2，3-二氫萘[1，2-b]呋喃-4-羧酸-(4-硝基芐基)酯(3ag): 淡黃色油狀液體,收率72%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 12.13(s, 1H), 8.56～8.47(m, 1H), 8.26(d,J=8.8 Hz, 2H), 8.04(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.86～7.71(m, 2H), 7.62(d,J=8.7 Hz, 2H), 5.44(s, 2H), 2.17～2.07(m, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 168.69, 168.53, 160.86, 148.35, 144.30, 140.67, 131.70, 130.34, 129.05, 126.64, 125.15, 124.07, 123.43, 121.82, 114.86, 99.39, 90.62, 66.10, 21.95. HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H13N2O9-{[M-H]-}437.0627, found 437.0607。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

首先合成了最簡(jiǎn)單的α-取代硝基乙酸苯酯化合物1a以及萘醌甲酯化合物2a。首先以甲苯作為溶劑，20 mol%的氮甲基嗎啉(NMM)作為堿，化合物1a和化合物2a的投料比1∶1.35進(jìn)行反應(yīng)的嘗試，如Scheme 2所示。通過對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)物進(jìn)行分離分析，最終確認(rèn)了產(chǎn)物為化合物3aa的結(jié)構(gòu)，該化合物是我們?cè)O(shè)計(jì)的反應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。

Scheme 2

表1 化合物3aa反應(yīng)的條件優(yōu)化

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以化合物1a和化合物2a作為底物，先后考察了不同有機(jī)堿、溶劑、堿的量、溫度以及投料比對(duì)反應(yīng)的影響(表1)。

從Entry 1～6可以發(fā)現(xiàn)，有機(jī)堿的存在對(duì)于反應(yīng)的產(chǎn)物收率影響巨大，而在篩選的有機(jī)堿中，NMM較為適宜該反應(yīng)；由Entry 7～13可知，極性親水溶劑對(duì)于該反應(yīng)十分不利，反應(yīng)的溶劑以甲苯為最宜；而在考察有機(jī)堿用量時(shí)發(fā)現(xiàn)，降低NMM的量到5 mol/mol能夠明顯提高反應(yīng)的收率，這可能是化合物2a在過多的堿存在時(shí)，容易發(fā)生變質(zhì)；將該反應(yīng)的溫度升高至室溫，反應(yīng)的收率略有降低；另外，增加化合物2a的投料比并沒有提升反應(yīng)產(chǎn)物的收率。因此最優(yōu)的反應(yīng)條件如Entry 15所示，產(chǎn)物的收率可達(dá)到93%。

2.2 底物適應(yīng)性研究

經(jīng)過反應(yīng)條件的優(yōu)化，得到了化合物1a與化合物2a的加成-環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)條件： 5 mol/mol的NMM作為堿, 2mL/0.1mmol的甲苯作為反應(yīng)溶劑，0 ℃作為反應(yīng)的溫度。隨后我們?cè)诖朔磻?yīng)條件進(jìn)行了底物適應(yīng)性的研究。

對(duì)于不同反應(yīng)底物，位阻較大的α-取代硝基乙酸苯酯1c或1i與化合物2a完全不能發(fā)生反應(yīng)，即便是位阻稍小的1g或1h能與化合物2a發(fā)生反應(yīng)，其反應(yīng)時(shí)間也較長(zhǎng)且收率偏低。另外醌酯類化合物的位阻增大，對(duì)于反應(yīng)產(chǎn)物的收率也是不利的，如化合物2d與化合物1a反應(yīng)生成3ad的反應(yīng)。

利用具有親核活性的α-取代硝基乙酸苯酯與醌酯類化合物加成-芳構(gòu)化-環(huán)化的串聯(lián)反應(yīng)成功構(gòu)建了3-取代-3-硝基苯并呋喃酮類化合物共15個(gè)，其反應(yīng)產(chǎn)物的收率多在中等偏上，并且反應(yīng)產(chǎn)物的收率與底物的位阻大小正相關(guān)。