劉建銀, 范玉雪, 張 建,2*

(1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院,甘肅 蘭州 730000；2. 甘肅省高校中(藏)藥化學(xué)與質(zhì)量研究省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,甘肅 蘭州 730000)

三尖杉?jí)A(Cephalotaxine, I)是Paudler等[1]首次從日本粗榧和三尖杉的枝葉中分離得到一種結(jié)晶性生物堿。1969年,Arbraham小組[2]通過(guò)三尖杉?jí)A碘甲烷鹽的X-射線單晶衍射照片確定其結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)雖然三尖杉?jí)A碘甲烷鹽為非光學(xué)活性的,但天然的三尖杉?jí)A具有光學(xué)活性,因此可能是三尖杉?jí)A在與碘甲烷成鹽的過(guò)程中發(fā)生了消旋。1974年,Powell小組[3]確定了三尖杉?jí)A的絕對(duì)立體構(gòu)型為3S,4S,5R(Chart 1)。

Chart 1

Scheme 1

三尖杉?jí)A是多種抗腫瘤活性三尖杉酯堿的母核結(jié)構(gòu)。在各種三尖杉酯堿中,高三尖杉酯堿(Homoharringtonine, II)因具有較好的抗癌活性而受到重視。1978年,中國(guó)正式將其納入臨床,主要用于治療癌癥及白血病等疾病。2012年,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)高三尖杉酯堿用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)適應(yīng)癥[4]。

三尖杉?jí)A分子的結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性1-氮雜螺[4.4]壬烷的結(jié)構(gòu)單元(Scheme 1, III)。同時(shí),1-氮雜螺[4.4]壬烷在很多的天然活性生物堿的結(jié)構(gòu)中也都有存在。1972年,Weinreb小組[5]完成了三尖杉?jí)A的首次全合成,迄今為止已有幾十條合成路線被報(bào)道[6-7]。但直到1995年才有研究小組首次報(bào)道了天然三尖杉?jí)A的不對(duì)稱全合成。本論文綜述了以手性1-氮雜螺[4.4]壬烷骨架為中間體,合成天然三尖杉?jí)A的研究進(jìn)展。

Scheme 2

Scheme 3

縱觀各個(gè)小組的研究工作,采取的合成策略各有特色。許多研究小組的不對(duì)稱合成工作,是先構(gòu)建CD環(huán)系也就是手性氮雜螺[4.4]壬烷結(jié)構(gòu),再構(gòu)建B環(huán),進(jìn)而完成三尖杉?jí)A的不對(duì)稱合成(Scheme 1)。

1.1 Mori小組的合成策略

1995年,Mori等[8]首次報(bào)道了三尖杉?jí)A的不對(duì)稱全合成(Scheme 2)。他們以D-(+)-脯氨酸為手性起始原料,經(jīng)多步轉(zhuǎn)化得到手性醛1-1。1-1在Me3SiSnBu3條件下環(huán)化,得到手性螺環(huán)化合物1-2。1-2在多聚磷酸作用下, 發(fā)生分子內(nèi)傅-克烷基化反應(yīng), 構(gòu)建B環(huán),得到1-3?；衔?-3在BBr3/CH2Br2條件下,將二甲氧基轉(zhuǎn)化為亞甲二氧基得到化合物1-4。1-4經(jīng)雙羥化、Swern氧化得到1-5,1-5經(jīng)若干步轉(zhuǎn)化得到(-)-Cephalotaxine,合成路線共19步,總收率1.8%。

1.2 Ikeda小組的合成策略

1999年,Ikeda等[9]以光學(xué)純的D-(+)-Proline為起始原料,經(jīng)多步合成得到手性化合物1-6。1-6在NaH的作用下發(fā)生Aldol縮合,合成到手性螺環(huán)化合物1-7,1-7再經(jīng)多步轉(zhuǎn)化,得到1-8。1-8在TFAA存在下發(fā)生Pummerer環(huán)化,然后經(jīng)Raney-Ni脫硫,構(gòu)建B環(huán),得到化合物1-9。化合物1-9再經(jīng)多步轉(zhuǎn)化合成(-)-Cephalotaxine,合成路線共19步,總收率約7%(Scheme 3)。

1.3 Tietze小組的合成策略

1999年, Tietze小組[10]采用兩個(gè)鈀催化反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng),高效完成了三尖杉?jí)A的不對(duì)稱合成(Scheme 4)。他們以1, 3-環(huán)戊二酮為起始原料,經(jīng)多步轉(zhuǎn)化合成1-10,1-10經(jīng)不對(duì)稱還原得到光學(xué)純環(huán)戊醇衍生物1-11,后經(jīng)多步反應(yīng)合成得到1-12。1-12與2-溴代胡椒基乙胺反應(yīng)得到化合物1-13。1-13在催化劑Pd(PPh3)4作用下,發(fā)生Tsuji-Trost反應(yīng)得到手性氮雜螺環(huán)化合物1-14,1-14在Herrmann’s催化劑作用下發(fā)生分子內(nèi)Heck環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建B環(huán),得到手性化合物1-4(Mori路線的關(guān)鍵中間體),最終完成了天然三尖杉?jí)A的形式合成,合成路線共13步,總收率約5%。

Scheme 4

Scheme 5

1.4 Royer小組的合成策略

2004年,Royer小組[11]采用立體選擇性的semi-pinacol重排反應(yīng),合成了手性螺環(huán)化合物,最終合成了天然三尖杉?jí)A(Scheme 5)。他們以手性胺1-15為起始原料,經(jīng)多步轉(zhuǎn)化得到semi-pinacol重排前體化合物1-17。1-17在HCl條件下,發(fā)生semi-pinacol重排,得到手性螺環(huán)化合物1-18,1-18經(jīng)幾步反應(yīng)合成得到1-19。1-19在四氯化錫條件下發(fā)生傅克烷基化構(gòu)建B環(huán),得到化合物1-20。1-20經(jīng)步官能團(tuán)轉(zhuǎn)換完成了天然三尖杉?jí)A的合成,合成路線共16步,總產(chǎn)率約9%。

1.5 Stoltz小組的合成策略

2007年,Stoltz小組[12]分別合成手性鹵代芳環(huán)化合物和消旋的氮雜螺環(huán)化合物,利用二者發(fā)生還原胺化得到的手性取代氮雜螺環(huán)為關(guān)鍵中間體,完成了三尖杉?jí)A的不對(duì)稱合成 (Scheme 6)。以化合物1-21作為手性起始原料,經(jīng)三步轉(zhuǎn)化得到手性縮酮1-22,在NaBH(OAc)3作用下,與非光學(xué)活性的氮雜螺環(huán)1-24經(jīng)還原胺化得到偶聯(lián)化合物1-25。1-25在Herrmann’s催化劑作用下經(jīng)過(guò)分子內(nèi)Heck環(huán)化反應(yīng),構(gòu)建B環(huán)得到三尖杉?jí)A骨架化合物1-26。然后在三乙基硅烷與三氟醋酸作用下脫除羥基得到Mori路線中間體1-4,經(jīng)11步反應(yīng),完成了天然三尖杉?jí)A的形式合成,總收率約6%。

Scheme 6

Scheme 7

1.6 Hayes小組的合成策略

2008年,Hayes小組[13-14]報(bào)道了兩條天然三尖杉?jí)A的形式全合成路線。

第一條合成路線：以Boc保護(hù)的D-(+)-脯氨酸甲酯作為手性源,經(jīng)多步轉(zhuǎn)化得到化合物1-27。1-27在KHMDS作用下,通過(guò)立體選擇性的卡賓插入反應(yīng),合成得到手性氮雜螺環(huán)化合物1-28?；衔?-28再經(jīng)碘代,Pd(OAc)2催化的Heck偶聯(lián)反應(yīng),構(gòu)建B環(huán),得到化合物1-30。1-30再經(jīng)多步反應(yīng)轉(zhuǎn)化得到1-4,最終完成了天然三尖杉?jí)A的合成,共16步反應(yīng),總收率約為1.3%(Scheme 7)。

第二條合成路線：以手性醛為原料, 經(jīng)多步轉(zhuǎn)化得到化合物1-31。再利用立體選擇性的卡賓插入反應(yīng),合成得到手性氮雜螺環(huán)化合物1-32,然后經(jīng)幾步轉(zhuǎn)化得到1-33。1-33在DIPEA作用下, 與對(duì)硝基苯磺酸3,4-亞甲二氧基苯乙酯反應(yīng),得到1-34。1-34在四氯化錫條件下發(fā)生傅-克烷基化,構(gòu)建B環(huán)得到1-4,然后經(jīng)文獻(xiàn)轉(zhuǎn)化得到天然三尖杉?jí)A,共13步反應(yīng),總收率約為5%。值得一提的是, Mori小組也曾得到化合物1-34,但他們嘗試了PPA條件下的傅-克烷基化反應(yīng),未能成功構(gòu)建B環(huán)。Hayes小組嘗試使用四氯化錫條件,成功通過(guò)傅-克烷基化反應(yīng)構(gòu)建了B環(huán)。這是Mori小組研究工作基礎(chǔ)上的突破(Scheme 8)。

1.7 Renaud小組的合成策略

2012年,Renaud小組[15]以(S)-2-羥基環(huán)戊烯1-35作為起始原料,經(jīng)過(guò)幾步轉(zhuǎn)化得到手性疊氮化合物1-36。1-36加氫還原氨化,得到手性氮雜螺環(huán)化合物1-37。1-37再與碘代胡椒乙醇磺酸酯經(jīng)N-烷基化反應(yīng)得到1-38。然后通過(guò)幾步反應(yīng)轉(zhuǎn)化得到1-39。1-39通過(guò)分子內(nèi)Heck偶聯(lián),構(gòu)建B環(huán),得到了Mori路線的中間體1-4,再通過(guò)文獻(xiàn)轉(zhuǎn)化得到天然三尖杉?jí)A,共18步反應(yīng),總收率約為2%(Scheme 9)。

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

1.8 涂永強(qiáng)小組的合成策略

2012年, 涂永強(qiáng)小組[16]以串聯(lián)的分子內(nèi)氫胺化以及半pinacol重排,構(gòu)建手性氮雜螺環(huán)作為關(guān)鍵反應(yīng),實(shí)現(xiàn)了天然三尖杉?jí)A不對(duì)稱形式全合成。 以TMS乙炔作為起始原料, 經(jīng)兩步轉(zhuǎn)化得到炔化合物1-40。1-40在手性磷酸鹽催化劑1-41的催化作用下,發(fā)生串聯(lián)的分子內(nèi)氫胺化/semi-pinacol重排反應(yīng),合成得到手性氮雜五元螺環(huán)化合物1-42。1-42經(jīng)幾步轉(zhuǎn)化得到1-44。1-44在Herrmann’s催化劑作用下經(jīng)過(guò)分子內(nèi)Heck環(huán)化反應(yīng),構(gòu)建B環(huán),得到了Mori路線的中間體1-4,1-4再經(jīng)Mori小組的路線得到天然三尖杉?jí)A,合成路線共12步,總收率約5%(Scheme 10)。

Scheme 11

1.9 姜標(biāo)小組的合成策略

2016年, 姜標(biāo)小組[17]以光學(xué)活性的亞磺酰胺1-45為起始原料,與2-(3-碘代丙基)呋喃發(fā)生氮烷基化反應(yīng),得到手性化合物1-46。1-46在丁基鋰作用下,與2-(2-氯乙基)胡椒醛發(fā)生親核加成反應(yīng)得到化合物1-47。1-47再在三氟甲磺酸亞錫作用下發(fā)生氮雜Piancatellic 重排反應(yīng),得到關(guān)鍵的光學(xué)活性的氮雜螺環(huán)化合物1-48,1-48在碘化鈉作用下構(gòu)建B環(huán), 得到三尖杉?jí)A骨架化合物1-49。6步反應(yīng),總收率為11.7%(Scheme 11)。

對(duì)以手性1-氮雜螺[4.4]壬烷骨架為中間體,合成(-)-Cephalotaxine的不對(duì)稱合成路線做了系統(tǒng)的綜述。不難看出,Mori教授的工作對(duì)于后面的合成路線起到了重要的啟示作用。許多研究小組都是通過(guò)合成Mori中間體,最終完成了三尖杉?jí)A的手性合成。目前一些研究小組報(bào)道的合成高三尖杉酯堿的方法,多為從天然三尖杉?jí)A出發(fā),對(duì)手性羥基進(jìn)行酯化[18-19]。因此,系統(tǒng)的研究和總結(jié)手性1-氮雜螺[4.4]壬烷骨架的構(gòu)建和三尖杉?jí)A的不對(duì)稱合成方法,對(duì)含有此類(lèi)氮雜螺環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿以及三尖杉?jí)A的不對(duì)稱合成工作均具有很好的參考和指導(dǎo)意義。