王勇，楊靜，李從圣，陶紅，代文靜，張中明，郝玉瑜，施毅

慢性心力衰竭(CHF)是各種病因引起心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈和/或射血功能受損,表現(xiàn)為肺循環(huán)和/或體循環(huán)瘀血，器官、組織血液灌注不足的一組綜合征。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)[1]根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)。近年來，盡管臨床普遍使用ACEI、ARB和β-腎上腺素能受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物作為CHF的基礎(chǔ)治療方案，但心力衰竭患者5年內(nèi)病死率仍高于50%[2]。治療心力衰竭藥物沙庫巴曲纈沙坦(ARNI)是一種腦啡肽酶與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體雙重抑制劑，其具有同時(shí)阻斷血管緊張素受體及抑制腦啡肽酶的雙重協(xié)同作用。研究[3]報(bào)道對(duì)于HFrEF患者，沙庫巴曲纈沙坦具有良好的治療效果，對(duì)于HFpEF患者，沙庫巴曲纈沙坦是否能夠改善臨床癥狀及預(yù)后相關(guān)研究較少。本資料通過在不同射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者中應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療與傳統(tǒng)使用ACEI/ARB比較，觀察其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月—2020年8月合肥市第一人民醫(yī)院急診住院中心收治的133例慢性心力衰竭患者，依據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)分成HFrEF和HFpEF組，在2組中采用隨機(jī)數(shù)字表法對(duì)患者再進(jìn)行分組，對(duì)照組采用包含ACEI/ARB常規(guī)抗心衰治療，觀察組應(yīng)用包含沙庫巴曲纈沙坦治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，所有患者均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]中關(guān)于慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)在Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)之間。2組患者在性別、年齡，合并癥基礎(chǔ)疾病、生化指標(biāo)、心功能指標(biāo)、心功能分級(jí)等一般資料方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)具有可比性。見表1。

表1 HFrEF和HFpEF 2組內(nèi)患者治療前一般資料比較

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡大于40歲；(2)具有典型心功能不全癥狀，NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；(3)HFrEF心臟超聲LVEF≤40%，HFpEF心臟超聲LVEF≥50%；(4)氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)增高；(5)簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)存在沙庫巴曲纈沙坦使用禁忌或治療不耐受；(2)中/重度腎功能不全，腎小球?yàn)V過率(eGFR)<30 mL/min·173m2；(3)合并腫瘤等嚴(yán)重疾病,存在高鉀血癥的患者。

1.4 治療方法 對(duì)照組采用指南推薦的包含ACEI/ARB抗心力衰竭治療方案，依據(jù)病情使用包括利尿劑、ACEI/ARB、β-受體阻滯劑等藥物。觀察組將治療方案中的ACEI/ARB藥物更換為沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20171054)，沙庫巴曲纈沙坦藥物的起始劑量為50毫克/次，2次/天，根據(jù)觀察組患者耐受情況逐漸將劑量加到200 mg的目標(biāo)劑量維持。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察治療前及治療6個(gè)月后：(1)患者臨床癥狀；(2)血生化指標(biāo)：總膽固醇、甘油三酯、肌酐水平；(3)治療前后NYHA心功能分級(jí)；(4)2組患者心功能指標(biāo)變化情況：NT-proBNP、LVEF、LVEDD，6MWT；(5)統(tǒng)計(jì)2組患者治療6個(gè)月內(nèi)的不良反應(yīng)及主要心臟不良事件：因心衰再次住院、急性心肌梗死、心源性死亡。

2 結(jié)果

2.1 治療后2組內(nèi)觀察組與對(duì)照組患者心臟功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療后2組內(nèi)患者LVEF值均增加，觀察組較對(duì)照組增加更為顯著(P<0.05)；2組內(nèi)患者NT-proBNP水平均有下降，觀察組較對(duì)照組下降更為顯著(P<0.05)；紐約心功能分級(jí)2組內(nèi)患者觀察組較對(duì)照組均有改善，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組內(nèi)患者左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)變化：HFrEF組內(nèi)治療后LVEDD均有縮小，觀察組較對(duì)照組縮小更為顯著，(P<0.05)，HFpEF組內(nèi)治療后較治療前縮小，但觀察組較對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組內(nèi)患者6 min步行試驗(yàn)距離均有增加，觀察組較對(duì)照組增加更為顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 HFrEF和 HFpEF 2組內(nèi)觀察組與對(duì)照組治療后臨床指標(biāo)比較

2.2 2組內(nèi)觀察組與對(duì)照組主要不良反應(yīng)和主要心臟不良事件比較 2組內(nèi)主要不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HFrEF組內(nèi)觀察組共發(fā)生主要心臟不良事件2例，對(duì)照組共發(fā)生主要心臟不良事件8例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HFpEF組內(nèi)觀察組共發(fā)生主要心臟不良事件1例，對(duì)照組共發(fā)生主要心臟不良事件4例，觀察組較對(duì)照組減少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 HFrEF和HFpEF 2組內(nèi)觀察組與對(duì)照組終點(diǎn)事件比較 (例)

3 討論

沙庫巴曲纈沙坦是首個(gè)血管緊張素Ⅱ型受體和腦啡肽酶雙重抑制劑，具有舒張血管、利尿、排鈉及降低交感神經(jīng)張力等作用。2014年加拿大心力衰竭指南首次推薦沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭[5]。研究[6-8]發(fā)現(xiàn)，在HFrEF患者中,應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療能進(jìn)一步降低NT-proBNP水平，增加LVEF，縮小左心房和左心室體積，增加6分鐘步行試驗(yàn)距離，改善HFrEF患者臨床癥狀與預(yù)后。本資料顯示，在HFrEF患者中，同指南推薦的治療方案相比，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者，其NT-proBNP水平降低更顯著，LVEDD縮小更明顯，結(jié)果與國內(nèi)研究[9]報(bào)道一致；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)LVEF增加更顯著，6 min步行試驗(yàn)距離明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明沙庫巴曲纈沙坦能更加有效改善HFrEF患者臨床癥狀和活動(dòng)耐量。沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF患者的PARAMOUNT研究[10]發(fā)現(xiàn)：與纈沙坦組相比，在治療12周后觀察組患者NT-proBNP水平明顯降低，隨訪36周后觀察組患者的左心房大小顯著縮小，NYHA心功能分級(jí)明顯改善。本資料顯示，在HFpEF患者中，同指南推薦的治療方案相比，應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療的患者，其LVEF增加更顯著，NT-proBNP水平降低更明顯，6 min步行試驗(yàn)距離增加顯著優(yōu)于對(duì)照組，證明沙庫巴曲纈沙坦在改善HFpEF患者癥狀及活動(dòng)耐量方面具有優(yōu)勢(shì)。但本資料結(jié)果與國內(nèi)石宇杰等[11]研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦能夠更加有效改善HFpEF患者的心功能分級(jí)不盡一致，未發(fā)現(xiàn)心功能分級(jí)顯著改善，與HFrEF患者中的結(jié)果不同，HFpEF患者中未發(fā)現(xiàn)LVEDD顯著縮小，可能本資料的樣本量較小，觀察時(shí)間較短有關(guān)，其作用機(jī)制尚待更大規(guī)模的研究予以確認(rèn)。

本資料發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦治療常見主要不良反應(yīng)為咳嗽、低血壓、高鉀血癥和腎功能損傷，但未發(fā)現(xiàn)在2組患者內(nèi)觀察組與對(duì)照組的主要不良反應(yīng)差異有顯著性。國外研究[12-14]報(bào)道沙庫巴曲纈沙坦治療最常見的不良事件為低血壓、頭暈、咳嗽、高鉀血癥和腎臟功能惡化，與本資料相近。PARAGON-HF試驗(yàn)[15]觀察發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦治療其主要終點(diǎn)事件心血管病死亡和因心力衰竭住院未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而文獻(xiàn)[8]報(bào)道應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療出現(xiàn)嚴(yán)重臨床事件(死亡、心力衰竭再入院、左心室輔助裝置植入或列入移植名單)的比例也低于依那普利組。本資料顯示，在HFrEF患者中，觀察組發(fā)生主要心臟不良事件較對(duì)照組顯著減少；而在HFpEF患者中，未發(fā)現(xiàn)觀察組與對(duì)照組主要心臟不良事件的顯著差異。

綜上所述，在HFrEF和HFpEF患者中，應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療均能夠顯著增加患者活動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量，降低NT-proBNP水平，顯著提高左心室射血分?jǐn)?shù)，不同程度地改善心臟結(jié)構(gòu)，對(duì)2種不同射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者均有良好療效。常見的主要不良反應(yīng)未見明顯差異，且在HFrEF患者中能夠顯著減少主要心臟不良事件發(fā)生，有良好的安全性，在兩種不同射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者中均有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。