梅星星，林乃余，馬春光，韓建德

中山大學附屬第一醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 510080

人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)是一類無包膜的雙鏈DNA病毒。據(jù)估計，全世界超過80%的性活躍者一生中至少會感染一次此病毒[1]?，F(xiàn)已鑒定出多達225種不同的HPV類型，分為5個HPV屬(α、β、γ、ν和μ)，α-HPV靶向粘膜和皮膚[2]。而在肛管、鼻粘膜、口腔粘膜等部位也會出現(xiàn)β和γ屬的皮膚型HPV感染[3]。粘膜部位HPV感染主要通過性行為傳播，非性接觸也可以引起感染[4]。大多數(shù)情況下，HPV感染是短暫和無癥狀的，但當其持續(xù)感染基底細胞時，可引發(fā)細胞不受控制的增殖、突變。根據(jù)HPV的致癌性，可進一步分為低危型和高危型。低危型HPV感染可導致粘膜部位良性增殖性疾病，如尖銳濕疣、結(jié)膜乳頭狀瘤等。而高危型HPV是子宮頸癌、頭頸癌等惡性病變的危險因素。

目前，針對HPV感染相關(guān)的病變，一般采用物理療法、外用藥物、光動力療法及聯(lián)合療法等方式進行治療。然而，因HPV病毒頑固、難以清除的生物學特性，其相關(guān)疾病的治療仍比較棘手。近年來，以病毒及腫瘤免疫為研究中心，許多新興的免疫治療、預防靶點及微生物療法等被不斷探索發(fā)現(xiàn)，這為臨床治療、預防相關(guān)疾病提供了新的方向和思考，本文綜述相關(guān)研究進展。

1 粘膜部位HPV感染相關(guān)疾病及治療

1.1 粘膜部位HPV相關(guān)良性病變及治療

1.1.1 尖銳濕疣 該病多與6、11型HPV感染相關(guān)。少數(shù)患者因免疫功能低下或妊娠還可表現(xiàn)為“類癌性尖銳濕疣”[5]。除外傳統(tǒng)療法，新興的治療手段還包括光動力療法(抑制角質(zhì)形成細胞的增殖并促進凋亡)[6]和溫熱療法(促進朗格漢斯細胞遷移和誘導抗病毒活性以及增加角質(zhì)形成細胞的凋亡)[7]等，已被證實有不錯的療效。

1.1.2 結(jié)膜乳頭狀瘤 結(jié)膜乳頭狀瘤主要與6、11型HPV有關(guān)，一般通過手指自體接種引起，兒童患者則常與產(chǎn)道感染相關(guān)。該病病理上可出現(xiàn)不典型增生但較少惡變。局部化療和免疫療法的出現(xiàn)給結(jié)膜乳頭狀瘤的治療提供了新選擇，模式激光掃描光凝、光動力療法等也有應用報道，但相關(guān)治療效果仍待進一步考量[8]。

1.1.3 復發(fā)性呼吸道乳頭瘤病 復發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤病(recurrent respiratory papillomatosis, RRP)好發(fā)于青少年和成人，與6、11型HPV相關(guān)，可自發(fā)緩解，但部分患者呈反復復發(fā)和侵襲性生長[9]。目前認為，青少年RRP多為母—嬰垂直傳播引起，而成人發(fā)病機制不明[9]。近年來關(guān)于RRP的免疫治療不斷更新，包括調(diào)節(jié)T細胞免疫、預防性及治療性疫苗等[10]。也有學者探索塞來昔布、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼)等對該病的治療作用[11]。

1.1.4 結(jié)膜翼狀胬肉 結(jié)膜翼狀胬肉與HPV的關(guān)系目前仍存在爭論。Detorakis等[12]認為HPV是該病的促發(fā)因素，即翼狀胬肉與紫外線誘導的眼屏障損害繼發(fā)的病毒感染有關(guān)，其中就包括HPV。它可以通過手術(shù)切除，但手術(shù)可引起纖維血管增生并導致復發(fā)。因而一些局部輔助療法也在不斷被嘗試，如絲裂霉素-C 、5-氟尿嘧啶、抗血管內(nèi)皮生長因子、環(huán)孢菌素等[13]。

目前，臨床上常用于治療粘膜部位HPV相關(guān)良性病變的手段雖然可以在一定程度上實現(xiàn)肉眼病變的消除，但發(fā)病部位的特殊性及HPV難以清除的生物學特性使得這些疾病的復發(fā)率較高[5, 9, 13]。近年來，圍繞局部及系統(tǒng)免疫療法的新興治療方案的探索為臨床醫(yī)生提供了更多選擇。但仍缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)，亟待更多大樣本的臨床及實驗室研究支持。

1.2 粘膜部位HPV相關(guān)惡性病變及治療

高危型HPV感染與世界上約5%的癌癥有關(guān)[14]。HPV可調(diào)節(jié)感染部位局部免疫微環(huán)境，創(chuàng)造一種原始免疫抑制和逃避的促腫瘤發(fā)生的條件。近些年對于HPV致癌機制的研究推動了其相關(guān)惡性腫瘤免疫療法的進展[15]。HPV相關(guān)的惡性腫瘤可能有獨特的病毒抗原，可以被過繼細胞療法和治療性疫苗等新的免疫療法所靶向[15]。有研究強調(diào)了JAK-STAT信號通路和HPV相關(guān)癌癥的關(guān)系，其中，STAT3和STAT5途徑的阻斷或許可以抑制病毒復制從而預防和治療癌癥[16]。而HPV感染引起的腫瘤相關(guān)疾病預后相對較好，因此降級治療是部分患者的理想選擇[17-18]。

1.2.1 頭頸部鱗狀細胞癌 HPV相關(guān)的頭頸部鱗癌主要發(fā)生在口咽部及扁桃體[19]，此類患者通常對治療敏感且預后較好，因此目前更多地選用降級治療，即指既往選擇侵入性手術(shù)治療的患者可以選擇靶向藥物、降低放療劑量或低侵襲性術(shù)式等治療方案[17]。目前，已進入臨床及臨床研究的靶向藥物包括西妥昔單抗、阿培利司等[20]。現(xiàn)階段，研究較多的HPV相關(guān)頭頸部鱗癌的免疫療法包括新型免疫檢查點抑制劑、聯(lián)合治療、共刺激T細胞受體激動劑、新型抗體和融合蛋白構(gòu)建體、治療性疫苗、細胞療法等[21]，而相關(guān)療效有待進一步追蹤。

1.2.2 眼表鱗狀瘤變 該病是眼表最常見的非黑色素細胞腫瘤，病理表現(xiàn)從不典型增生到浸潤性鱗狀細胞癌不等[12]。HPV在該病的發(fā)病中可能系與其他環(huán)境因素協(xié)同作用，單獨HPV感染被認為尚不足以致癌[18]。當前，手術(shù)切除仍是該病最基本的治療方法，但高手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生使得局部治療藥物(如5-氟尿嘧啶、干擾素 α2b等)也在不斷被研究[22]。值得注意的是，HPV陽性與否不影響該病治療方案的選擇，但HPV陽性患者的預后相對更好[18]。

1.2.3 鮑溫樣丘疹病 鮑溫樣丘疹病是一種癌前病變，表現(xiàn)為生殖器部位的褐色扁平丘疹，與HPV16、18型等感染有關(guān)。除外手術(shù)療法、物理及局部藥物治療等[23]，有研究表明光動力療法可促進HPV感染的清除，降低該病復發(fā)和惡化的風險[24]。

1.2.4 宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌 高危型HPV持續(xù)感染可引起宮頸上皮內(nèi)瘤變與宮頸癌。2014年，世界衛(wèi)生組織將子宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)分為低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(即原CIN 1)和高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(即原CIN 3和部分CIN 2)。目前對于低級別鱗狀上皮內(nèi)病變，推薦以觀察和隨訪為主。而對于有癌變傾向的高級別鱗狀上皮內(nèi)病變，需要綜合考慮是否予以治療。目前，該病的治療以消融性治療和切除性治療為主[25]。值得一提的是，常用于治療皮膚部位HPV感染的藥物——咪喹莫特，也被嘗試用于治療宮頸上皮內(nèi)病變，并取得不錯療效[26]。宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變有可能進展為宮頸癌。如今，宮頸癌以手術(shù)治療、放療及化療為主；靶向治療、免疫治療及其聯(lián)合治療可用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌的系統(tǒng)性治療[27]。有研究顯示，微生物組在維持HPV陰性狀態(tài)的免疫監(jiān)測中發(fā)揮了重要作用，提示或許可以通過藥物或其他方式實現(xiàn)局部微生物群的穩(wěn)定，來促進HPV的清除，進而降低宮頸癌發(fā)生的風險[28]。另外，宮頸中α變形菌門中的鞘氨醇單胞菌可能在高危型HPV感染中發(fā)揮保護作用，而γ變形菌門中的假單胞菌與高危型HPV感染和宮頸癌呈正相關(guān)[29]。這些發(fā)現(xiàn)都從微生態(tài)學角度為宮頸HPV感染的防治提供了新的思路。

1.2.5 肛門癌 肛門癌是一種罕見的惡性腫瘤，包括肛周癌及肛管癌，與HPV感染密切相關(guān)[30]。與其他HPV相關(guān)惡性腫瘤一樣，免疫療法已經(jīng)成為肛門癌研究的熱點，同時有關(guān)該病的降級療法也有臨床試驗正在進行[31]。

1.2.6 會陰部腫瘤 與HPV相關(guān)的會陰部惡性腫瘤包括陰道癌、外陰癌及陰莖癌。其臨床特點及治療方案與上述腫瘤類似。其中，迄今為止，PI3K/AKT/mTOR級聯(lián)被認為是外陰鱗狀細胞癌免疫治療中最重要的靶向途徑[32-33]。

2 HPV相關(guān)疫苗

目前，我們可以通過疫苗實現(xiàn)HPV的初級預防，但我國尚未將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃。迄今為止，我國批準應用的三種疫苗均為預防性疫苗，而許多學者們正在積極進行治療性疫苗的開發(fā)和應用研究，以期為HPV感染的免疫學治療及預防提供新的選擇[34]。

2.1 預防性疫苗

目前投入使用的預防性疫苗有三種：二價疫苗(針對HPV16、18型)，四價疫苗(針對HPV6、11、16、18型)，九價疫苗(針對HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型)。這三種預防性疫苗均使用重組DNA技術(shù)，由純化的HPV-L1蛋白制備，具有高度免疫原性并誘導特異性抗體產(chǎn)生。其中，二價和四價HPV疫苗可對除HPV16、18型外的高危型HPV提供一定程度的交叉保護，特別是對HPV31、33、45型；而目前尚不明確九價疫苗對非疫苗型HPV的交叉保護程度[35]。關(guān)于疫苗的接種效果，性別因素對此影響較弱，接種后男性的血清轉(zhuǎn)化率稍高于女性(99%對93%)；而年齡的影響較大，其中9～15歲女性的抗體滴度較高[36]。

2.2 治療性疫苗

不同于預防性疫苗，接種HPV治療性疫苗的目的是誘導機體產(chǎn)生針對已確定的HPV感染的病毒特異性T細胞免疫反應。在HPV的蛋白中，E6和E7蛋白在癌前和癌性病變中均呈持續(xù)性表達，被認為是HPV相關(guān)癌變免疫治療的理想靶點。因此，E6和E7被包含在HPV相關(guān)的大多數(shù)治療性疫苗中。而E1和E2病毒蛋白在病毒基因組與宿主基因組整合之前高度表達，也被認為是針對早期病毒感染的治療性疫苗靶點。目前，已開展的旨在增強CD4+T細胞和CD8+T細胞免疫反應的HPV治療性疫苗的研究項目包括：基因疫苗(即DNA/RNA/病毒/細菌)、多肽/蛋白質(zhì)類疫苗、細胞疫苗等。然而，相關(guān)的研究仍處于臨床試驗階段，尚未獲準于臨床應用[36]。

2.3 用作治療性疫苗的HPV預防性疫苗

既往學者們認為HPV預防性疫苗并不能清除、治療已經(jīng)存在HPV感染或者相關(guān)病變。近來有證據(jù)顯示，在存在HPV感染或者相關(guān)病變的人群中，接種HPV預防性疫苗或許可以實現(xiàn)病毒的清除，降低高級別病變治療后復發(fā)的風險。其中，預防性疫苗的作用效果可能與HPV基因組的整合狀態(tài)有關(guān)，如低危型HPV基因一般不與宿主基因組整合，常引起受感染細胞擴增及產(chǎn)生病毒顆粒。此時，疫苗誘導的L1特異性抗體可以減少病毒顆粒的產(chǎn)生，有利于病毒的清除。而高危型HPV可以與宿主基因組整合，影響宿主基因的表達及細胞分化，受感染的細胞不表達L1蛋白、不產(chǎn)生病毒顆粒，無法被疫苗誘導的抗體識別。因此，疫苗往往不能改善此類感染的疾病進程[36]。

3 結(jié)語

隨著科學研究的發(fā)展，HPV感染相關(guān)的疾病越來越多地被認識和探究。除傳統(tǒng)治療方法外，研究者也在不斷地探索新的治療及預防方案，以期實現(xiàn)最佳療效。免疫療法是近年來關(guān)注的焦點，局部免疫微環(huán)境的調(diào)控、微生物環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持、系統(tǒng)免疫的調(diào)節(jié)等對疾病的控制起著重要作用，此外還有與影像學相結(jié)合的治療技術(shù)的發(fā)展等，這些都為臨床治療提供了新思路。隨著研究的不斷深入，將會有更多有效的治療方式被應用于HPV相關(guān)疾病。