陳霄霄，李昕，趙小嬌, 游霞，龍劍, 何平, 袁佳，劉兆貴, 李爽, 雷熠, 董錫陽，周權(quán)，朱建建

常德市第一人民醫(yī)院 1.皮膚科，2.感染科，3.科教科，湖南 常德 415000

脂膜炎是一組影響皮下脂肪的炎癥過程，按組織病理學(xué)改變分為小葉性脂膜炎、間隔性脂膜炎以及間隔-小葉混合性隔膜炎。按病因?qū)W分為感染性、創(chuàng)傷性、炎癥性、沉積性、酶促破壞性和惡性腫瘤性等[1]。其中結(jié)節(jié)性紅斑(erythema nodosum,EN)和硬紅斑(Bazin′s disease)是臨床上最常見的脂膜炎形式。目前認(rèn)為硬紅斑為反應(yīng)性結(jié)核疹。結(jié)節(jié)性紅斑由羅伯特·威蘭在1798年首次命名[2]，其病因尚不明確，被認(rèn)為是對各種抗原刺激的過敏反應(yīng)。由多種因素誘發(fā)，如感染、炎癥性疾病、腫瘤和/或藥物等[3]，其中包括結(jié)核感染。2017年流行病學(xué)調(diào)查顯示我國結(jié)核患者發(fā)病率位居世界第二[4]，并出現(xiàn)逐年上升趨勢[5]，尤其是結(jié)核分支桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)狀態(tài)，在LTBI患者中，5%～10%的患者可能在一生中發(fā)生結(jié)核病[6]。在結(jié)核高發(fā)地區(qū)，結(jié)節(jié)性紅斑(erythema nodosum，EN)與結(jié)核感染相關(guān)[7]。因此，本文總結(jié)2019—2021年我院33例脂膜炎患者(包括硬紅斑9例及結(jié)節(jié)性紅斑24例)臨床和病理資料，分析其與結(jié)核感染相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2019—2021年就診于常德市第一人民醫(yī)院門診或住院患者，經(jīng)臨床、病理確診為硬紅斑或結(jié)節(jié)性紅斑者[8]，共33例。排除標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)核合并HIV患者；兒童、孕婦及禁用結(jié)核藥物患者。研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過。

1.2 臨床資料采集

記錄每一病例的基本信息、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、病程、伴隨癥狀、既往史、密切接觸史、家族史、藥物過敏史、冶游史等。

1.3 實驗室檢查

檢查項目包括血常規(guī)、肝腎功能、血糖、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、狼瘡二項、風(fēng)濕病自身抗體、血沉(ESR)、抗溶血性鏈球菌素O(ASO)、輸血前病原學(xué)、結(jié)核抗體、結(jié)核菌素試驗(PPD)皮試、結(jié)核桿菌γ干擾素釋放試驗(QFT)、肺部CT、皮損組織病理+抗酸染色+直接免疫熒光。

1.4 治療方法

①對硬紅斑/結(jié)節(jié)性紅斑伴活動性肺結(jié)核患者予2個月抗結(jié)核強(qiáng)化治療2HREZ(異煙肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，吡嗪酰胺片1.5 g/d，乙胺丁醇片0.75 g/d)，然后予4個月抗結(jié)核鞏固治療4HR(異煙肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d)；②對硬紅斑/結(jié)節(jié)性紅斑診斷明確，未發(fā)現(xiàn)活動性結(jié)核及非活動性結(jié)核感染證據(jù)，但γ干擾素釋放試驗陽性，PPD皮試陽性的潛伏結(jié)核感染患者予半年抗結(jié)核3聯(lián)治療半年6HRE(異煙肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，乙胺丁醇片0.75 g/d)；③對于2HREZ+4HR治療方案不能耐受患者予6HRE抗結(jié)核治療半年(異煙肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，乙胺丁醇片0.75 g/d)，部分患者聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑和護(hù)肝藥物治療，以減輕癥狀及不良反應(yīng)；④未發(fā)現(xiàn)結(jié)核感染證據(jù)的脂膜炎患者，予抗炎、免疫調(diào)節(jié)(沙利度胺片、白芍總苷膠囊、復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合)等對癥支持治療[6-7]。治療后1、2、3、6、12個月分別進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容為臨床表現(xiàn)、自覺癥狀及實驗室檢查指標(biāo)的變化。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

33例患者中結(jié)節(jié)性紅斑24例，硬紅斑9例。男6例，女27例，男女比例為1 ∶4.5;平均年齡46歲(11～69歲);11～40歲11例，41～60歲17例，>60歲5例；病程4 d～10年，平均10個月。

2.2 臨床表現(xiàn)特征

如表1所示，發(fā)病部位累及四肢10例(全部為結(jié)節(jié)性紅斑)，雙下肢20例(硬紅斑6例，結(jié)節(jié)性紅斑14例)，單側(cè)下肢3例(全部為硬紅斑)。所有患者均有疼痛感。30例(90.91%)表現(xiàn)為紅斑、結(jié)節(jié)、腫脹，其中1例硬紅斑(3.03%)出現(xiàn)潰瘍。6例(18.18%)出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、盜汗。4例(12.12%)有結(jié)核患者接觸史。2例硬紅斑患者同時伴有或先后出現(xiàn)丘疹性壞死性結(jié)核疹，2例結(jié)節(jié)性紅斑患者伴有全身多關(guān)節(jié)疼痛。典型臨床圖片見圖1A、1B。

表1 脂膜炎患者的臨床表現(xiàn) (例)Table 1 Clinical manifestations of patients with panniculitis (Case)

2.3 相關(guān)輔助檢查

33例脂膜炎患者中有22例(66.67%)與結(jié)核感染相關(guān)，包括硬紅斑9例,其中1例硬紅斑合并活動性肺結(jié)核；13例(54.16%)結(jié)節(jié)性紅斑伴LTBI(QFT陽性，PPD皮試陽性或強(qiáng)陽性，未發(fā)現(xiàn)結(jié)核病)。硬紅斑患者結(jié)核感染陽性率較結(jié)節(jié)性紅斑患者明顯增高(Fisher’s確切概率法，P=0.020)。異常指標(biāo)比例由高到低分別為PPD皮試、肺部CT、QFT、ESR、CRP、狼瘡二項、風(fēng)濕病自身抗體，極少數(shù)患者合并梅毒感染或抗O抗體升高(表2)。

圖1 脂膜炎患者臨床圖片 1A:結(jié)節(jié)性紅斑患者，雙下肢可見數(shù)個紅斑、結(jié)節(jié)，壓之感疼痛;1B:硬紅斑患者，可見左下肢浸潤性紅斑，表面可見少許結(jié)痂、糜爛

表2 脂膜炎患者輔助檢查結(jié)果 (例)Table 2 Results of examination in patients with panniculitis (Case)

2.4 組織病理學(xué)特點

33例脂膜炎患者均完成皮損組織病理活檢+抗酸染色+直接免疫熒光。其中，22例與結(jié)核感染相關(guān)者組織病理可見炎癥累及脂肪小葉或間隔，部分患者可見脂肪層中性粒細(xì)胞浸潤、上皮樣細(xì)胞肉芽腫及散在多核巨細(xì)胞。

9例硬紅斑患者中，3例為小葉性脂膜炎，6例為混合性脂膜炎，3例可見干酪樣壞死，5例可見上皮細(xì)胞肉芽腫及多核巨細(xì)胞(圖2A、2B)，1例可見中性粒細(xì)胞膿腫及血管炎改變。

13例結(jié)節(jié)性紅斑伴LTBI患者中混合性脂膜炎3例，間隔性脂膜炎10例，其中5例可見上皮細(xì)胞肉芽腫及多核巨細(xì)胞，3例可見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，9例可見真皮血管周圍中性粒細(xì)胞浸潤及血管炎改變(圖3A、3B)。

11例結(jié)節(jié)性紅斑不伴有LTBI的患者中有1例間隔性脂膜炎，10例混合性脂膜炎。11例均可見真皮層血管周圍及脂肪間隔淋巴細(xì)胞浸潤，且均未見上皮樣肉芽腫及多核巨細(xì)胞(表3)。

33例患者均完善抗酸染色、PAS染色、直接免疫熒光，未見陽性表現(xiàn)。

2.5 治療效果

9例硬紅斑患者均接受抗結(jié)核治療，包括1例合并活動性肺結(jié)核患者予2HREZ+4HR方案，其余8例給予6HRE治療，皮疹均消退。13例結(jié)節(jié)性紅斑伴LTBI患者，實際接受抗結(jié)核治療6例(予6HRE方案治療)，皮疹完全消退4例，部分消退2例。其余7例拒絕抗結(jié)核治療，予免疫調(diào)節(jié)治療(沙利度胺片、白芍總苷膠囊、復(fù)方甘草酸苷片)，皮疹消退1例。接受抗結(jié)核治療的結(jié)核感染相關(guān)脂膜炎患者比接受免疫調(diào)節(jié)治療的治愈率高(Fisher’s確切概率法，P=0.002，表4)。

11例結(jié)節(jié)性紅斑不伴LTBI患者給予免疫調(diào)節(jié)治療(沙利度胺片、白芍總苷膠囊、復(fù)方甘草酸苷片)，皮疹均消退，有2例分別于停藥1個月及停藥2個月時復(fù)發(fā)，再次予免疫調(diào)節(jié)治療(沙利度胺片、白芍總苷膠囊、復(fù)方甘草酸苷片)皮疹消退，至今無復(fù)發(fā)(表5)。

圖2 硬紅斑患者組織病理 2A、2B：表皮輕度增生伴輕度海綿水腫，真皮層血管周圍見淋巴細(xì)胞浸潤，皮下脂肪層見混合性脂膜炎改變，多灶性類上皮細(xì)胞肉芽腫形成，散在分布的多核巨細(xì)胞，灶性壞死(HE,2A:40×;2B:100×)

圖3 結(jié)節(jié)性紅斑伴LTBI患者組織病理 3A、3B：表皮未見明顯改變，真皮淺層及深層血管周圍灶性淋巴細(xì)胞浸潤。見脂肪小葉、小葉間隔增寬，小血管擴(kuò)張，周圍灶狀中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞及少許多核巨細(xì)胞浸潤(HE,3A:40×;3B:100×)

表3 脂膜炎患者組織病理特征 (例)Table 3 Histopathological features of patients with panniculitis (Case)

表4 結(jié)核感染相關(guān)性脂膜炎患者抗結(jié)核治療治愈率比較 (例)Table 4 Comparison of cure rates of anti-tuberculosis treatment in patients with tuberculosis infection-associated panniculitis (Case)

治療期間33例患者均未見明顯的肝腎功能損害，1例出現(xiàn)皮膚瘙癢。治療后1、2、3、6、12個月分別對以上患者進(jìn)行隨訪，均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)及肝腎功能損害。

表5 脂膜炎患者治療方案匯總Table 5 Summary of treatment plans for patients with panniculitis

3 討論

結(jié)節(jié)性紅斑與硬紅斑為脂膜炎最常見的表現(xiàn)形式。硬紅斑于1861 年由 Bazin 提出，臨床表現(xiàn)為小腿屈側(cè)大小不等結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)可破潰形成邊緣不整的深潰瘍，愈后可形成萎縮性瘢痕[9]。結(jié)節(jié)性紅斑屬于間隔性脂膜炎，臨床特征是在下肢脛骨前區(qū)有壓痛性紅斑、結(jié)節(jié)，可伴有關(guān)節(jié)疼痛，部分稱結(jié)核風(fēng)濕癥或Poncet關(guān)節(jié)炎，為結(jié)核病的一種特殊表現(xiàn)形式[10]，抗風(fēng)濕藥物治療無效，抗結(jié)核治療有效。脂膜炎患者全身皮下及臟器的脂肪組織均可受累，最常見于四肢?？砂l(fā)生于任何年齡及性別，好發(fā)于中年女性[1]。本文33例脂膜炎患者中男女比例為1 ∶4.5，平均年齡46歲。皮疹均發(fā)生于四肢，其中有2例結(jié)節(jié)性紅斑伴有關(guān)節(jié)疼痛，在排除風(fēng)濕免疫性疾病后考慮為Poncet關(guān)節(jié)炎。

目前認(rèn)為，硬紅斑與結(jié)節(jié)性紅斑在發(fā)病機(jī)制上不完全一致。有研究[11]通過PCR在硬紅斑患者的皮損中檢出結(jié)核分枝桿菌的DNA。因此，認(rèn)為硬紅斑屬于皮膚結(jié)核的一種，是由于結(jié)核桿菌感染引發(fā)的皮膚超敏免疫反應(yīng)[12]。硬紅斑患者通過聯(lián)合抗結(jié)核治療后皮疹可消退[2]，且硬紅斑皮損處結(jié)核桿菌PCR陽性率可達(dá)80%[13]，故更加確定硬紅斑屬于皮膚結(jié)核。結(jié)節(jié)性紅斑確切原因目前尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為它是對各種抗原刺激的超敏反應(yīng)[14]，也是某種系統(tǒng)性疾病的一個表現(xiàn)，包括感染、炎癥性疾病、腫瘤或藥物。國外流行病學(xué)顯示結(jié)節(jié)性紅斑最常見的原因是鏈球菌感染，其次是原發(fā)性肺結(jié)核、結(jié)節(jié)病、白塞病、炎癥性腸病、藥物和懷孕等[15]。因此，結(jié)節(jié)性紅斑的發(fā)病也與結(jié)核感染相關(guān)。在我國及部分結(jié)核高發(fā)地區(qū)，7%的結(jié)節(jié)性紅斑病例由結(jié)核菌感染引起[4]。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，結(jié)節(jié)性紅斑患者中，結(jié)核分枝桿菌干擾素-γ釋放試驗陽性率為59.4%[4]。在結(jié)節(jié)性紅斑患者隨訪中，有近50%的患者先后出現(xiàn)結(jié)核病[16]，結(jié)節(jié)性紅斑常作為結(jié)核的早期癥狀出現(xiàn)。本研究收集了9例硬紅斑患者，QFT試驗與PPD皮試均為陽性，提示與結(jié)核感染相關(guān)，其中1例合并活動性肺結(jié)核，2例同時伴有或先后出現(xiàn)丘疹性壞死性結(jié)核疹。24例結(jié)節(jié)性紅斑患者中，13例(占54.16%)與結(jié)核感染相關(guān)。9例硬紅斑患者與6例結(jié)節(jié)性紅斑伴LTBI患者接受抗結(jié)核治療，治愈率為86.67%，其余7例結(jié)節(jié)性紅斑伴LTBI患者拒絕抗結(jié)核治療，予免疫調(diào)節(jié)治療，治愈率為14.29%。提示硬紅斑患者的結(jié)核感染陽性率比結(jié)節(jié)性紅斑患者高；在結(jié)核感染相關(guān)的脂膜炎患者中，接受抗結(jié)核治療比免疫調(diào)節(jié)治療的治愈率高。

根據(jù)組織病理學(xué)改變，脂膜炎可分為小葉型、間隔型和混合型。與結(jié)核感染相關(guān)的脂膜炎病理特點主要為肉芽腫的形成，同時可出現(xiàn)較多的上皮樣細(xì)胞浸潤，病程晚期或病情嚴(yán)重時可見到干酪樣壞死[17]。硬紅斑的特征性表現(xiàn)主要為小葉性脂膜炎，肉芽腫及組織壞死的形成[18]。結(jié)節(jié)性紅斑大多數(shù)為間隔性脂膜炎，一般無血管受累，炎癥嚴(yán)重時可波及脂肪小葉，出現(xiàn)繼發(fā)性血管炎的改變[19]。本文9例硬紅斑患者中，3例伴有干酪樣壞死，5例伴有上皮細(xì)胞肉芽腫及多核巨細(xì)胞。13例結(jié)節(jié)性紅斑伴LTBI患者中間隔性脂膜炎10例，其中5例可見上皮細(xì)胞肉芽腫及多核巨細(xì)胞。11例結(jié)節(jié)性紅斑不伴有LTBI的患者均可見真皮層血管周圍及脂肪間隔淋巴細(xì)胞浸潤，且均未見上皮樣肉芽腫及多核巨細(xì)胞。雖然結(jié)核感染相關(guān)性脂膜炎在病理上有特征性的改變，但病理檢查主要用于明確脂膜炎的類型，是否與結(jié)核感染相關(guān)還需實驗室檢查評估。故脂膜炎的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、組織病理及相關(guān)實驗室檢查綜合分析。

結(jié)核相關(guān)性脂膜炎予抗結(jié)核治療大多可取得理想效果。調(diào)查顯示，接受三聯(lián)(異煙肼、利福平及乙胺丁醇)抗結(jié)核藥物治療半年以上的硬紅斑患者的復(fù)發(fā)率低于接受單藥治療的患者[19]。若皮疹復(fù)發(fā)，抗結(jié)核原方案治療有效率降低，可加用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑[17]。除此之外，臥床休息、抬高患肢、避免吸煙在脂膜炎的治療中也起到一定作用。本研究22例結(jié)核感染相關(guān)性脂膜炎患者，15例接受了抗結(jié)核治療，治愈率為86.67%，提示無論是硬紅斑還是結(jié)核感染相關(guān)性結(jié)節(jié)性紅斑，針對病因治療均可使皮疹消退。另外11例患者與結(jié)核感染不相關(guān)，具體病因不明，不能排除其他感染、藥物、免疫等相關(guān)因素，在進(jìn)行抗炎、免疫調(diào)節(jié)治療后皮疹均消退。提示對于未發(fā)現(xiàn)結(jié)核感染證據(jù)的結(jié)節(jié)性紅斑，免疫調(diào)節(jié)治療可能有效。

綜上所述，對于脂膜炎的診斷及病因的分析，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查以及皮損組織病理綜合判斷。尤其在結(jié)核高發(fā)地區(qū)，結(jié)節(jié)性紅斑患者完善結(jié)核相關(guān)篩查極其重要。