卓尹杰，孫建男

1哈爾濱醫(yī)科大學大慶校區(qū)研究生院，黑龍江 大慶 163000

2大慶油田總醫(yī)院影像科，黑龍江 大慶 163000

全身免疫炎癥反應與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切聯(lián)系的觀點早已得到廣泛認可[1-2]。在惡性腫瘤的背景下免疫細胞可募集于腫瘤基質[3-4]，釋放多種細胞因子，發(fā)揮解除增長抑制、促進腫瘤新生血管生成、協(xié)助腫瘤細胞轉移等作用，進而增強惡性腫瘤侵襲性[1,5-7]。有研究發(fā)現(xiàn)，反映全身免疫炎癥反應的生物指標（如中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值和C反應蛋白等）可以預測多種惡性腫瘤的預后[8-11]。單核巨噬細胞系統(tǒng)（mononuclear phagocyte system，MPS）在免疫炎癥反應的發(fā)生與維持中起著不可或缺的作用，骨髓及脾臟為其主要活性器官，基于以上信息，有學者認為骨髓及脾臟的代謝與腫瘤相關免疫炎癥反應存在密切聯(lián)系。進一步研究發(fā)現(xiàn)，脾臟在18F-氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT中對FDG的高攝取值提示惡性腫瘤患者全身炎癥反應增強[12]，甚至發(fā)現(xiàn)骨髓FDG高攝取值與患者的不良預后相關[13]。故本文就脾臟、骨髓18F-FDG攝取值在惡性腫瘤患者預后評估方面的應用進行綜述。

1 18F-FDG PET/CT 常用代謝參數(shù)

18F-FDG PET/CT中常用于預測惡性腫瘤患者預后的半定量參數(shù)有原發(fā)灶最大標準攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）。其中MTV指感興趣區(qū)內一定代謝活性以上的病灶體積總和，TLG指病灶平均攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）與MTV的乘積。鑒于骨髓及脾臟FDG攝取值高低與腫瘤相關免疫炎癥反應程度相關，所以骨髓SUVmean、脾臟與肝臟標準攝取值的比值（spleen-to-liver uptake ratio，SLR）和骨髓與肝臟標準攝取值的比值（bone marrow-to-liver uptake ratio，BLR）等被提出用于預測惡性腫瘤患者的預后[14-15]。

2 骨髓及脾臟18F-FDG 攝取值在惡性腫瘤患者預后評估中的價值

2.1 對胸部惡性腫瘤的預后評估價值

2.1.1 肺癌 正常情況下，骨髓對FDG有輕度的生理性攝取，骨髓上出現(xiàn)肉眼可見的放射性異常濃聚常提示血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤侵襲骨髓或急性感染等。但是，當骨髓內出現(xiàn)視覺評估不敏感的代謝增高時，它對臨床疾病診療有何價值？早在2006年，Prévost等[16]分析了120例非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的臨床及影像資料，在PET/CT圖像視野中3個均勻的椎體上以其75% SUVmax為等高線自動勾畫感興趣體積（volume of interest，VOI），獲得 3個椎體各自的SUVmean并求其平均值作為骨髓SUVmean，根據(jù)體重和身高對其進行標準化校正，結果發(fā)現(xiàn)骨髓SUVmean≥1.7組患者的中位生存時間為5個月，骨髓SUVmean＜1.7組患者的中位生存時間為27個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.00006）。近年來，幾項類似研究對不同的肺癌患者進行了生存分析。Lee等[17]排除了患急性炎癥、血液系統(tǒng)疾病等可能影響骨髓FDG攝取值的病例后，納入接受放化療的106例NSCLC 患者，以T11、T12、L3、L4、L55 個椎體的 FDG攝取平均值作為骨髓SUVmean，VOI的勾畫方式同Prévost等[16]的研究，研究結果顯示 BLR＞0.8的患者比BLR≤0.8的患者擁有更短的無進展生存期（progression-free survival，PFS）（P＜0.01）和總生存期（overall survival，OS）（P=0.04）。對于接受根治性手術切除的NSCLC患者，SUVmax和BLR均是預后的獨立影響因素，BLR≤0.8的患者與BLR＞0.8的患者相比，2年無復發(fā)生存率（recurrence-free survival，RFS）（71.6%vs 43.2%）和 2年總生存率（90.2%vs 74.3%）均明顯更高[18]。不難看出，骨髓代謝活性高的NSCLC患者預后更差。然而，對于小細胞肺癌患者，骨髓SUVmean是PFS的獨立影響因素，卻不能很好地預測OS[15]。此外，研究人員還按照美國退伍軍人管理局肺癌研究組（Veterans Administration Lung Study Group，VALSG）分期將患者分為局限期組（病變限于一側胸腔，且能被納入單個可耐受的放射治療野內）與廣泛期組（病變超過一側胸腔，包括惡性胸腔積液和心包積液或血行轉移），發(fā)現(xiàn)廣泛期組與骨髓代謝活性高的局限期組患者的PFS比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[15]。Li等[19]納入了 195 例 pT1～2N0M0期肺腺癌患者，結果顯示BLR高的患者肺癌復發(fā)風險更高，這與上述幾項研究的結論類似，但這項研究還強調了BLR與復發(fā)風險之間的飽和效應——當BLR不超過0.7的時候，復發(fā)風險隨BLR的增加而升高，BLR高于0.7時，復發(fā)風險不再升高。

2.1.2 乳腺癌 脾臟和肝臟作為MPS的主要活性器官也被用于預后的評估。一項關于浸潤性導管癌的生存分析顯示，單因素Cox回歸分析表明，脾臟 SUVmean、骨髓 SUVmean、肝臟 SUVmean和原發(fā)腫瘤SUVmax均可能是PFS的影響因素（P＜0.05）；多因素Cox回歸分析顯示，脾臟SUVmean是影響乳腺癌患者術后復發(fā)的獨立危險因素（P=0.032）?？紤]到肝臟、脾臟和骨髓這3個器官之間可能存在生物學聯(lián)系，因而骨髓SUVmean未被納入此研究的多因素分析[20]。?ahin 和 Elbo?a[21]納入 193 例浸潤性導管癌患者和100例健康體檢人群，分別作為腫瘤組和對照組，為保證測量值的可重復性，選擇測量肺、心肌、肝臟、脾臟及骨髓的SUVmax，結果顯示，腫瘤組 和 對 照 組 肝 臟SUVmax（[3.56±1.04）vs（3.18±0.96），P＜0.0001]、脾 臟SUVmax（[2.53±0.46）vs（2.09±0.31），P＜0.0001]及骨髓SUVmax（[2.34±0.51）vs（1.97±0.34），P＜0.0001]比較，差異均有統(tǒng)計學意義，而兩組心肌SUVmax（[4.36±1.15）vs（4.45±1.08），P=0.18）]和肺SUVmax（[0.46±0.16）v（s0.43±0.11），P=0.08]比較，差異均無統(tǒng)計學意義，且發(fā)現(xiàn)MPS主要活性器官的高SUVmax與公認的預后因素（如更大的腫瘤長徑、更高的組織學分級、淋巴結轉移陽性、淋巴管浸潤陽性、Ki-67高表達）顯著相關。

2.2 對腹盆部惡性腫瘤的預后評估價值

2.2.1 胃癌 Lee等[22]納入309例行根治性胃癌切除術的患者，隨訪過程中38例患者病情復發(fā)，復發(fā)患者的骨髓SUVmean（[1.68±0.36）v（s1.47±0.34），P＜0.01]及BLR（[0.85±0.16）v（s0.72±0.16），P＜0.01]均明顯高于未復發(fā)患者，BLR低的患者2年RFS（97.2%vs 80.5%，P＜0.01）和 2年總生存率（99.2%vs 89.1%，P＜0.01）也明顯更高，生存分析顯示BLR是胃癌患者RFS及OS的獨立影響因素，但是骨髓SUVmean并沒有在多因素Cox回歸分析中顯示出肯定的預后價值，這一結果與一項關于小細胞肺癌的研究結果相似[15]。BLR和骨髓SUVmean均是反映骨髓代謝活性的參數(shù)，BLR之所以表現(xiàn)出更好的統(tǒng)計學意義，可能是因為將肝臟SUV作為本底求比值降低了個體之間的差異，從而提高了準確性。Yoon等[23]發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶SUVmax、美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期和SLR均是影響胃癌患者復發(fā)的重要因素，但最終多因素分析顯示僅SLR是復發(fā)的獨立預測因子。這項研究與?ahin和Elbo?a[21]的研究相似，即測量MPS主要活性器官的SUVmax而非SUVmean，然而同樣肯定了其預后價值。

2.2.2 膽管癌 Pak等[14]將64例無法進行手術切除治療的膽管癌患者根據(jù)脾臟及肝臟攝取FDG的情況分為A組（n=11，脾臟SUVmean高于肝臟SUVmean）和B組（n=53，脾臟SUVmean低于肝臟SUVmean），發(fā)現(xiàn)A組患者的OS更短（P=0.0008），SLR＞1是不良預后的獨立預測因子（HR=6.0153，95%CI：1.7193～21.0460，P=0.0052），骨髓的FDG攝取情況在兩組中表現(xiàn)類似，但這并不能否定骨髓代謝參數(shù)在膽管癌患者預后評估方面的價值。

2.2.3 直腸癌 Lee等[24]發(fā)現(xiàn)，直腸癌腫瘤分期為T3～4期（1.76±0.42）和有肝臟轉移病灶（2.19±0.42）的患者骨髓SUVmean分別高于腫瘤分期為T1～2期（1.59±0.34，P=0.011）和無遠處轉移（1.69±0.40，P＜0.001）的患者，并且骨髓SUVmean在單因素分析和多因素分析中均與患者病情進展關系密切。而Kim等[25]則探究了脾臟代謝參數(shù)對直腸癌的預后價值，發(fā)現(xiàn)低SLR的患者擁有更高的2年RFS（SLR≤0.815）和總生存率（SLR≤0.731），認為SLR是直腸癌患者根治性手術后復發(fā)和死亡的獨立影響因素。

2.2.4 宮頸癌 對于宮頸癌，Lee等[26]發(fā)現(xiàn)不同的治療方案對骨髓代謝參數(shù)的預后價值有一定影響，145例患者被分為手術治療組和聯(lián)合放化療組。在手術治療組中，骨髓代謝參數(shù)并沒有表現(xiàn)出預后價值；在聯(lián)合放化療組中，BLR是患者遠處無 復 發(fā) 生 存 期（distant recurrence-free survival，DRFS）的重要影響因素。但是忽略治療方式時，骨髓代謝活性高（BLR＞0.82）的宮頸癌患者局部復發(fā)（HR=2.32，P=0.031）和遠處轉移復發(fā)（HR=3.01，P=0.025）的風險更高。

2.3 對頭頸部惡性腫瘤的預后評估價值

Cicone等[27]分析了原發(fā)灶 SUVmax、SUVmean和骨髓SUVmean等PET/CT代謝參數(shù)對35例頭頸部鱗狀細胞癌患者的預后評估價值，結果只有骨髓SUVmean體現(xiàn)出了較好的預后價值。Lee等[28]在Cicone等[27]研究的基礎上增加患者數(shù)量至157例，增加BLR作為骨髓代謝參數(shù)，用PFS和DRFS作為終點事件反映患者預后情況，結果顯示，擁有更高骨髓SUVmean（27.2個月vs 64.9個月，P＜0.01）和BLR（23.1個月vs 64.9個月，P＜0.01）的患者中位PFS更短，低BLR（＜0.85）的患者擁有更高的1年遠處無復發(fā)生存率（97.4%vs 84.7%，P＜0.01），表明骨髓代謝對頭頸部鱗狀細胞癌有顯著預后評估價值。

2.4 對其他惡性腫瘤的預后評估價值

2.4.1 淋巴瘤 Lee等[29]納入經病理證實的95例淋巴瘤患者，所有患者骨髓活檢均為陰性，隨訪過程中35例患者出現(xiàn)骨髓侵犯。在無骨髓侵犯的60例患者中，骨髓SUVmean和BLR高的患者PFS更短，進一步分析表明，骨髓SUVmean和BLR與原發(fā)灶SUVmax一樣，均是淋巴瘤患者PFS的獨立預測因子。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)隨訪期間無骨髓侵犯的骨髓FDG高攝取值患者與出現(xiàn)骨髓侵犯患者的預后相似。彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常見的淋巴瘤病理類型，Chang等[30]發(fā)現(xiàn)其預后也與骨髓代謝參數(shù)顯著相關，研究表明，胸骨SUVmax≥1.6的患者PFS和OS均更短，且胸骨SUVmax≥1.6是OS的獨立預測因子。Chen等[31]同樣納入DLBCL患者，發(fā)現(xiàn)骨髓高代謝患者（骨髓攝取FDG高于肝臟）與骨髓低代謝患者的骨髓活檢陽性率分別為16.7%（3/18）、0.7%（1/147），但是骨髓FDG攝取值對PFS并沒有表現(xiàn)出預測價值。

2.4.2 黑色素瘤 Seban等[32]結合所有病灶的腫瘤代謝體積（total metabolic tumor volume，TMTV）及BLR建立了一個關于程序性死亡受體1抗體（anti programmed cell death 1，anti-PDCD1，也稱anti-PD-1）治療轉移性黑色素瘤的預后評估系統(tǒng)，以病灶40%SUVmax為閾值求得TMTV。研究發(fā)現(xiàn)，低風險組（TMTV≤25 cm3且BLR≤0.79）、中風險組（TMTV≤25 cm3且 BLR＞0.79，或 TMTV＞25 cm3且BLR≤0.79）、高風險組（TMTV＞25 cm3且 BLR＞0.79）的中位 OS分別為52.4、36.7、13.9個月（P=0.001）。在前一項研究的基礎上，Seban等[33]試圖探究骨髓及脾臟FDG攝取值與皮膚型黑色素瘤和黏膜型黑色素瘤患者預后的關系，對于皮膚型黑色素瘤，結果與既往研究[32]類似，BLR能較好地預測PFS和OS；然而，對于黏膜型黑色素瘤患者，僅原發(fā)灶SUVmax與較差的OS相關，骨髓及脾臟FDG攝取值對此亞型黑色素瘤患者的預后無預測價值。

3 小結與展望

近年來，炎癥、免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及抗腫瘤治療方面的作用成為研究熱點，腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中的細胞因子可以促進腫瘤細胞的增殖、存活、侵襲和轉移。大量研究表明，TME中存在大量腫瘤相關巨噬細胞（tumour-associated macrophage，TAM），TAM 在腫瘤的早期階段主要發(fā)揮免疫監(jiān)視的作用，隨著腫瘤細胞基因突變與早期促炎免疫反應的結合，最終促進腫瘤細胞的免疫逃逸[34]。TAM主要來源為組織中駐留的巨噬細胞（如肝庫普弗細胞、表皮朗格漢斯細胞和腦小膠質細胞等）以及從外周血中招募的骨髓來源單核巨噬細胞[35]。TAM活躍于腫瘤的不同發(fā)展階段，這也許一定程度上增加了MPS的代謝負荷，在PET/CT中表現(xiàn)為骨髓及脾臟對FDG的高攝取。骨髓及脾臟代謝作為新型預后評估指標，在無創(chuàng)性評估腫瘤預后方面表現(xiàn)出應用前景，也許可作為一種新的影像生物標志物，用于實體惡性腫瘤患者疾病進展風險的分級。然而，用骨髓及脾臟代謝評估惡性腫瘤預后的研究仍處于早期階段，缺乏前瞻性研究，選擇偏差可能影響了研究質量。此外，多項研究是由同一個研究團隊進行的，且納入的研究對象多為亞洲人，可能存在偏倚。最后，這些評價骨髓及脾臟代謝活性的參數(shù)缺乏統(tǒng)一的測量標準。隨著今后前瞻性、大樣本和多中心研究的開展，骨髓及脾臟代謝可用于更多腫瘤的研究，其與患者臨床特征及預后的關系也會得到進一步探索。