胡夢(mèng)奕 王永生 屠小龍 張婷素

據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，我國(guó)惡性腫瘤的新發(fā)病率約為456.88/14 萬(wàn)，有300.3 萬(wàn)例患者因此而死亡，其中胃癌的新發(fā)病率和死亡率均位居全國(guó)第三[1]?；熑允侵饕委熓侄?，二線化療失敗后缺乏公認(rèn)的有效治療方案，5 年生存率不到10%，因此給臨床治療帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)[2]。近年來(lái)，分子靶向治療成為研究熱點(diǎn)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）系列蛋白質(zhì)已被證明是胃癌的有用靶點(diǎn)[3]。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制劑，已于2014 年10 月17 日被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式批準(zhǔn)用于晚期胃癌或胃－食管結(jié)合部腺癌患者三線及三線以上治療[4]。中藥作為我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥，在防治胃癌、延緩進(jìn)展、緩解不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量等方面具有顯著療效[5-6]，日漸成為胃癌綜合治療的重要組成部分。但是中藥聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌的療效及安全性缺乏客觀科學(xué)的評(píng)價(jià)。因此本研究將收集有關(guān)中藥聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），并對(duì)其進(jìn)行Meta 分析，以期為今后的治療與研究提供更科學(xué)可靠的線索及依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索與策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、Pubmed 等數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索詞包括“阿帕替尼”“胃癌”“胃惡性腫瘤”“胃腫瘤”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“隨機(jī)”等，英文檢索詞包括“apatinib”“gastric cancer”“traditional Chinese medicine”“Chinese herbal”“randomized controlled trial”等，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)特征進(jìn)行主題詞、關(guān)鍵詞、題名、全文等的綜合檢索。時(shí)間限定為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021 年8 月31 日。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：中醫(yī)藥聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌的臨床RCTs，無(wú)論是否采用盲法，包括期刊、學(xué)位論文及會(huì)議論文，不限定語(yǔ)種，要求為已發(fā)表的全文文獻(xiàn)；（2）研究對(duì)象：經(jīng)病理學(xué)診斷為胃惡性腫瘤，TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；（3）干預(yù)措施：對(duì)照組采用單純阿帕替尼治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療（包括中藥湯劑、顆粒劑、注射液或中成藥等）；（4）結(jié)局指標(biāo)：包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、卡氏（KPS）評(píng)分、免疫功能、不良反應(yīng)（包括高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉、乏力、食欲減退、白細(xì)胞減少、肝功能損害）。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非臨床RCTs；（2）試驗(yàn)組干預(yù)措施為中藥外治或中醫(yī)傳統(tǒng)療法如熏洗、針灸、推拿、穴位貼敷等；（3）藥物組成不明確；（4）結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不全或無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)；（5）經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述等研究性文獻(xiàn)；（6）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，保留質(zhì)量較高、內(nèi)容詳盡的1 篇。

1.4文獻(xiàn)篩選與資料提取 兩名評(píng)價(jià)員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，如遇分歧則需進(jìn)行分析討論，或找第三方進(jìn)行商議討論。資料提取主要包括：題目、作者姓名、發(fā)表雜志、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象的年齡、研究樣本量、研究的方法學(xué)質(zhì)量相關(guān)內(nèi)容、試驗(yàn)組和對(duì)照組采取的干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)員使用改良版Jadad 評(píng)分量表對(duì)納入文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧則需進(jìn)行分析討論，或找第三方進(jìn)行商議討論。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生方法是否恰當(dāng)、隨機(jī)化隱藏方法是否恰當(dāng)、采用并實(shí)施盲法是否恰當(dāng)、是否描述剔除和（或）脫離的數(shù)目和理由。評(píng)分1～7 分，其中1～3 分為低質(zhì)量研究；4～7 分為高質(zhì)量研究。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，二分類數(shù)據(jù)采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），連續(xù)型數(shù)據(jù)采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），兩者均取95%的可信區(qū)間（CI）。對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≤0.10 和（或）I2＞50%，認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P＞0.10 且I2≤50%則認(rèn)為異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過(guò)敏感性分析檢驗(yàn)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10 篇時(shí)，采用“漏斗圖”檢查是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)上述檢索策略共檢索出文獻(xiàn)55 篇，經(jīng)篩選后最終納入11 篇RCT[7-17]，共計(jì)656 例患者，其中試驗(yàn)組329 例，對(duì)照組327 例。所納入的文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組和基線一致性，其中7 篇[7-9，11-12，14，16]采用隨機(jī)數(shù)字表法。所有文獻(xiàn)均未提及采用盲法。5 篇文獻(xiàn)[8-10，14，16]描述了剔除和（或）脫離的數(shù)目和理由。所有文獻(xiàn)采用改良版Jadad評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)分，所得結(jié)果顯示僅有4 篇[8-9，14，16]為高質(zhì)量研究，其余為低質(zhì)量研究，見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本情況

2.2Meta 分析結(jié)果

2.2.1ORR 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），療效評(píng)定結(jié)果分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），ORR=（CR+PR）例數(shù)/總病例數(shù)×100%，11 篇文獻(xiàn)均報(bào)道了ORR。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各組間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=1.00＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，RR=1.41，95%CI=[1.14，1.73]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=3.21，P＜0.01，說(shuō)明中藥聯(lián)合阿帕替尼在疾病客觀緩解率方面優(yōu)于單純阿帕替尼治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)圖1）。依次剔除每項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果無(wú)明顯變化。

圖1 客觀緩解率比較的Meta 分析森林圖

2.2.2DCR DCR=（CR+PR+SD）例數(shù)/總病例數(shù)×100%，所有納入文獻(xiàn)均報(bào)道了DCR。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各組間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.79＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，RR=1.21，95%CI=[1.11，1.32]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=4.29，P＜0.01，說(shuō)明中藥聯(lián)合阿帕替尼的疾病控制率優(yōu)于單純阿帕替尼治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)圖2）。依次剔除每項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果無(wú)明顯變化。

圖2 疾病控制率比較的Meta 分析森林圖

2.2.3KPS 評(píng)分 共有8 項(xiàng)研究[7-9，11-12，14，16-17]進(jìn)行了KPS 評(píng)分，其中6 項(xiàng)[7，9，11-12，14，16]以KPS 評(píng)分形式展現(xiàn)，2 項(xiàng)[8，17]以KPS 改善率作為觀察指標(biāo)：經(jīng)治療后KPS評(píng)分的提升≥10 分評(píng)為“提高”，減少≥10 分評(píng)為“降低”，變化在10 分以內(nèi)評(píng)為“穩(wěn)定”，KPS 改善率=（提高+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)。

（1）KPS 評(píng)分：異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=45%，P=0.10，存在較大異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，MD=7.02，95%CI=[4.45，9.59]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=5.35，P＜0.01，說(shuō)明試驗(yàn)組在提高KPS 評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)圖3）。根據(jù)阿帕替尼劑量對(duì)納入研究進(jìn)行亞組分析，分為阿帕替尼500mg[7，9，12，14，16]和阿帕替尼850mg[11]兩組，結(jié)果顯示，阿帕替尼500mg 組：I2=56%，P=0.06；阿帕替尼850mg 組因僅納入一項(xiàng)研究，無(wú)法統(tǒng)計(jì)P 值和I2值。阿帕替尼500mg 組異質(zhì)性仍未消除，說(shuō)明阿帕替尼使用劑量不是主要的異質(zhì)性來(lái)源。根據(jù)干預(yù)時(shí)間再次對(duì)納入研究進(jìn)行亞組分析，分為第一組（干預(yù)時(shí)間≤2 個(gè)月）[7，9，12，14]和第二組（干預(yù)時(shí)間＞2 個(gè)月）[11，16]兩組，結(jié)果顯示，第一組：I2=67%，P=0.03；第二組：I2=0%，P=0.76，第一組異質(zhì)性仍未消除，說(shuō)明干預(yù)時(shí)間也不是該結(jié)局指標(biāo)的主要異質(zhì)性來(lái)源。根據(jù)試驗(yàn)組治法將納入研究分為三個(gè)亞組，分別為益氣健脾組[11]、益氣活血化瘀組[7，9，16]、疏肝健脾解郁組[12，14]，結(jié)果顯示，益氣活血化瘀組：I2=0%，P=0.59，依次剔除每項(xiàng)研究后結(jié)果無(wú)明顯變化；疏肝健脾解郁組：I2=0%，P=0.56；益氣健脾組因僅納入一項(xiàng)研究，無(wú)法統(tǒng)計(jì)P 值和I2值。益氣活血化瘀組、疏肝健脾解郁組異質(zhì)性均消除，說(shuō)明試驗(yàn)組的治法可能是該結(jié)局指標(biāo)的主要異質(zhì)性來(lái)源，見(jiàn)圖4。

圖3 卡氏評(píng)分比較的Meta 分析森林圖

圖4 根據(jù)試驗(yàn)組治法卡氏評(píng)分的亞組分析森林圖

（2）KPS 改善率：異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=0%，P=0.58＞0.10，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，RR=1.23，95%CI=[1.03，1.48]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=2.24，P＜0.05，說(shuō)明試驗(yàn)組在改善生活質(zhì)量方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)圖5）。因納入研究較少，故未進(jìn)行敏感性分析。

圖5 卡氏評(píng)分改善率比較的Meta 分析森林圖

2.2.4免疫功能 3 項(xiàng)研究[11-12，16]涉及免疫功能指標(biāo)，均報(bào)道了CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平，2 項(xiàng)研究[11，16]報(bào)道了CD3+水平。CD4+水平在剔除文獻(xiàn)[16]后異質(zhì)性明顯下降，考慮該項(xiàng)研究可能是主要的異質(zhì)性來(lái)源，將其剔除后進(jìn)行合并分析。同理，CD4+/CD8+水平在剔除文獻(xiàn)[11]后異質(zhì)性明顯下降，故將其剔除后進(jìn)行合并分析。最終，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，CD8+水平采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果表明：試驗(yàn)組在提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平方面優(yōu)于對(duì)照組，而對(duì)于CD8+水平兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)圖6）。以上各觀察指標(biāo)因納入研究較少，均未進(jìn)行敏感性分析。

圖6 免疫功能比較的Meta 分析森林圖

2.2.5不良反應(yīng) 有9 項(xiàng)研究[7-11，14-17]報(bào)道了相關(guān)不良反應(yīng)，其中涉及高血壓的9 項(xiàng)，手足綜合征9 項(xiàng)，蛋白尿8 項(xiàng)[7-9，11，14-17]，腹瀉6 項(xiàng)[8-9，11，14-16]，乏力4 項(xiàng)[8-11]，食欲減退2 項(xiàng)[8，11]，白細(xì)胞減少3 項(xiàng)[11，14，16]，肝功能損害3 項(xiàng)[10-11，16]，因文獻(xiàn)[10]為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）指標(biāo)比較，非二分類數(shù)據(jù)，故不予合并分析。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，以上觀察指標(biāo)均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta 分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組可減少高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉、乏力、食欲減退、白細(xì)胞減少、肝功能損害等不良反應(yīng)的發(fā)生，且優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)圖7）。對(duì)高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉、乏力這五項(xiàng)觀察指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，依次剔除每項(xiàng)研究后結(jié)果無(wú)明顯變化。食欲減退、肝功能損害、白細(xì)胞減少這3 項(xiàng)指標(biāo)因納入研究較少，故未進(jìn)行敏感性分析。

圖7 不良反應(yīng)比較的Meta 分析森林圖

2.3發(fā)表偏倚 上述結(jié)果中有2 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)＞10 篇，即ORR 和DCR，對(duì)以上2 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。兩項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖（見(jiàn)圖8）基本呈對(duì)稱分布，可認(rèn)為無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

圖8 ORR、DCR 納入研究的漏斗圖

3 討論

阿帕替尼為我國(guó)自主研發(fā)的一種新型小分子VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性靶向VEGFR2 并與其ATP 細(xì)胞內(nèi)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，抑制磷酸化和下游信號(hào)通路，包括RAF/MEK/ERK 信號(hào)通路，從而使VEGF 介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和腫瘤微血管密度降低[18]，中國(guó)臨床腫瘤分會(huì)（CSCO）胃癌臨床診治指南推薦阿帕替尼作為轉(zhuǎn)移性胃癌患者的三線治療藥物。但阿帕替尼在發(fā)揮療效的同時(shí)，其不良反應(yīng)也不可規(guī)避，較為常見(jiàn)的有高血壓、手足綜合征、蛋白尿[19]，其他還有如腹瀉、白細(xì)胞減少、乏力、食欲減退、肝損害等。這些不良反應(yīng)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，很多晚期胃癌患者常因不能耐受而終止治療。中醫(yī)中藥在晚期胃癌綜合治療方面具有增效減毒的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，中西醫(yī)結(jié)合可以互相取長(zhǎng)補(bǔ)短，從而取得更好的臨床效果。

本研究采用Meta 分析的方法，嚴(yán)格按照排除納入標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，最終共納入11 項(xiàng)臨床RCT，共計(jì)656 例患者（試驗(yàn)組329 例，對(duì)照組327例），將ORR、DCR、KPS 評(píng)分、免疫功能、不良反應(yīng)等作為結(jié)局指標(biāo)，對(duì)試驗(yàn)組與對(duì)照組展開(kāi)Meta 分析以評(píng)估治療效果及安全性。結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌療效明顯，且能提高CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，優(yōu)于單純阿帕替尼治療。

本研究仍存在不足之處：（1）納入研究?jī)H為中文，未發(fā)現(xiàn)其他語(yǔ)種，文獻(xiàn)數(shù)量有限；（2）根據(jù)改良版Jadad 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，納入文獻(xiàn)多數(shù)為低質(zhì)量研究，其主要原因在于所有文獻(xiàn)都未采用或未提及分配隱藏和盲法，這或與中藥的特殊性有關(guān)；部分文獻(xiàn)僅提到隨機(jī)，未具體描述隨機(jī)化方法；大多數(shù)文獻(xiàn)未描述剔除、失訪情況等，以上缺陷影響了文獻(xiàn)的質(zhì)量。（3）雖然漏斗圖基本對(duì)稱，但是最終納入的研究有限，收集的文獻(xiàn)仍然不夠全面，如欠缺對(duì)未發(fā)表文獻(xiàn)陰性結(jié)果的搜集。

綜上所述，中藥聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌療效明顯，且能提高患者免疫功能，減少高血壓、手足綜合征、蛋白尿等不良反應(yīng)的發(fā)生。但是由于中藥的特殊性、研究方法質(zhì)量欠佳等原因，尚需更多設(shè)計(jì)合理、隨機(jī)方法正確、多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床RCTs 進(jìn)一步予以驗(yàn)證。中醫(yī)學(xué)目前仍停留在經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)模式上，多以主訴癥狀改善的個(gè)案記載和回顧性的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)來(lái)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，缺乏能客觀評(píng)價(jià)臨床療效的方法和標(biāo)準(zhǔn)，這使得中醫(yī)藥臨床療效尚不能得到國(guó)際認(rèn)可[20]。提高中醫(yī)藥臨床研究質(zhì)量，注重開(kāi)展多中心、大樣本、前瞻性的臨床研究，建立客觀規(guī)范的臨床療效評(píng)價(jià)體系，對(duì)推動(dòng)中西醫(yī)結(jié)合治療成為腫瘤綜合治療的主流方向具有重要意義。