高敏 馮怡

摘要：因早期缺乏特殊的臨床表現(xiàn)，大部分腫瘤被發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期，喪失了最佳治療機(jī)會(huì)，導(dǎo)致腫瘤患者生存率大大降低。代謝組學(xué)是近年來(lái)興起的一種有別于蛋白組學(xué)、基因組學(xué)等傳統(tǒng)組學(xué)的系統(tǒng)的研究方法，它能從機(jī)體的代謝途徑尋找有差異的標(biāo)志物，有助于腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)腫瘤的無(wú)創(chuàng)傷診斷。本文就代謝組學(xué)在腫瘤診斷方面的研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：代謝組學(xué);腫瘤診斷;腫瘤標(biāo)志物

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬(wàn)，病死率996萬(wàn)，其中我國(guó)癌癥新發(fā)病例為457萬(wàn);病死例為300萬(wàn)，為全球第1。但目前腫瘤的診斷仍然依賴于組織病理活檢，但病理組織的取材因其有創(chuàng)性的特點(diǎn)及侵入性操作相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)受到極大的限制，因此，尋找高效、簡(jiǎn)單、方便的腫瘤診斷手段成為一件十分重要的事情。代謝組學(xué)作為近些年來(lái)興起的一種技術(shù)，可以有效的檢測(cè)內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的變化，從而尋找其與病理生理的變化，。本文就代謝組學(xué)在腫瘤診斷方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、代謝組學(xué)概述

1.代謝組學(xué)的概念

代謝組學(xué)（metabolomics）是上個(gè)世紀(jì)末興起的一種有別于基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的一門(mén)新興學(xué)科，它主要是通過(guò)檢測(cè)生物樣品中所有小分子代謝物（一般分子量小于1000K Da）的變化，對(duì)它們進(jìn)行定性檢測(cè)和定量分析，以全面揭示不同生物系統(tǒng)在某些病理生理狀態(tài)中發(fā)生了什么。代謝組學(xué)主要包括非靶向代謝組學(xué)和靶向代謝組學(xué)。非靶向代謝組學(xué)主要是通過(guò)檢測(cè)整個(gè)代謝譜，從中找出有明確差異的代謝物，以明確某種病理生理狀態(tài)的相關(guān)代謝特征[2];靶向代謝組學(xué)就是從非靶向代謝組學(xué)中差異顯著的代謝物中挑選自己感興趣的方向，進(jìn)行定量分析，從中找出某些內(nèi)在聯(lián)系[3]。

2.代謝組學(xué)的檢測(cè)技術(shù)及分析方法

目前代謝組學(xué)的檢測(cè)技術(shù)主要有兩個(gè)方面，一個(gè)是核磁共振譜（NMR ）和質(zhì)譜（MS）。而質(zhì)譜技術(shù)包括：液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（LM-MS）及氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（GM-MS）。

NMR主要是核內(nèi)質(zhì)子在磁場(chǎng)中磁偶自旋或共振頻率的不同來(lái)檢測(cè)代謝產(chǎn)物，其優(yōu)點(diǎn)是具有較強(qiáng)的定性、定量能力，有很好的的客觀性可重復(fù)性，比較適合組織代謝產(chǎn)物的研究[4];其缺點(diǎn)是靈敏度較MS低，容易受雜質(zhì)干擾[5]。MS是根據(jù)帶點(diǎn)離子的質(zhì)荷比來(lái)確認(rèn)樣品分子的成分，與NMR相比，其具有靈敏度高，所需樣本少的優(yōu)點(diǎn)，但其需要預(yù)處理，且容易受檢測(cè)設(shè)備的干擾[6]。

二、代謝組學(xué)在肺癌診斷中的研究進(jìn)展

肺癌作為目前病死率排名第一的癌癥，早期因咳嗽、咳痰等癥狀不易引起人們的重視，等發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期，失去最佳手術(shù)及治療機(jī)會(huì)，導(dǎo)致患者生存期明顯下降。目前肺癌的早期診斷除傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物，以胸部CT最為常用，診斷手段較為單一。

于莉通過(guò)LC-MS/MS技術(shù)研究分析了23名男性肺癌患者及14名女性肺癌患者，通過(guò)運(yùn)用多變量偏最小二乘法的方法分析后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比有五種代謝標(biāo)志物存在明顯差異：谷氨酰胺，次黃嘌呤，嘌呤、磷脂和肉堿，有助于早期診斷小細(xì)胞肺癌[8]。通過(guò)運(yùn)用NMR技術(shù)檢測(cè)了肺癌與正常患者血清中的代謝產(chǎn)物，也發(fā)現(xiàn)了5種差異表達(dá)的代謝物：丙氨酸、谷氨酸鹽、丙三醇、蘇氨酸以及異亮氨基酸，也可以作為原發(fā)性肺癌的潛在標(biāo)志物[9]。莫靚等收集了不同分期的肺腺癌病人，基于代謝組學(xué)的技術(shù)平臺(tái)，通過(guò)與健康人血液進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)丙酮酸、丙氨酸、NAC1、乳酸、GPC和甘氨酸顯著上升，而葡萄糖、谷氨酰胺、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、丙酮、乙酰乙酸和蘇氨酸則顯著下降。

三、代謝組學(xué)在肝癌中的研究進(jìn)展

目前我國(guó)肝癌的最主要的病因還是乙型病毒性肝炎，而且患病因素復(fù)雜多樣，各個(gè)地區(qū)均有不同。目前肝癌中最常用的腫瘤標(biāo)志物還是甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP），但甲胎蛋白在其它腫瘤疾患中也可出現(xiàn)升高的情況，缺乏特異性。

Di等應(yīng)用代謝組學(xué)的方法分析了63例肝細(xì)胞性肝癌患者及65例肝硬化對(duì)照患者的血清，結(jié)果提示纈氨酸、異亮氨酸、谷氨酸等11個(gè)代謝物產(chǎn)物差異表達(dá)，并具有早期診斷價(jià)值，其中纈氨酸、異亮氨酸等支鏈氨基酸升高，谷氨酸則在下降[13]。Zhang等對(duì)肝細(xì)胞性肝癌患者的組織間液進(jìn)行代謝組學(xué)分析，富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白和血小板反應(yīng)蛋白2在肝細(xì)胞性肝癌患者中過(guò)表達(dá)，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這兩種蛋白在肝細(xì)胞性肝癌患者血清中的表達(dá)水平明顯高于健康組，并且在敏感度方面優(yōu)于傳統(tǒng)肝癌標(biāo)志物甲胎蛋白[14]，可以作為較好的診斷標(biāo)志物，可用于肝癌的早期診斷。

三、小結(jié)與展望

隨著人們生活水平的提高，惡性腫瘤成為制約人們美好生活的一大頑疾之一。深究其原因，還是與缺乏有效的早期診斷標(biāo)志物有關(guān)。絕大多數(shù)的惡性腫瘤如果能夠早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，其治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后也會(huì)較好?，F(xiàn)在較為普遍的篩查方式有影像學(xué)檢查及血清腫瘤標(biāo)志物。影像學(xué)檢查因有輻射被部分患者拒絕;血清相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物敏感性又不高;腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)病例診斷也因取材原因，不被患者接受。而目前隨著相關(guān)設(shè)備的完善及檢測(cè)技術(shù)的提高，代謝組學(xué)在腫瘤診斷方面的優(yōu)勢(shì)被不斷凸顯出來(lái)，其取材簡(jiǎn)單、特異性好、靈敏度高，并且對(duì)患者的預(yù)后也具有一定的參考價(jià)值，可以成為發(fā)現(xiàn)新的潛在腫瘤標(biāo)志物的重要技術(shù)手段。

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