張旭 王莉梅 范冀緩

更年期功能性子宮出血是更年期女性不規(guī)律陰道出血的一種現(xiàn)象，由于在女性進(jìn)入更年期以后，卵巢功能逐漸減退，無法生成成熟卵泡，從而導(dǎo)致出血。臨床表現(xiàn)為不規(guī)則或無周期的陰道流血。其臨床治療的原則和方法包括給予止血，調(diào)整月經(jīng)或誘導(dǎo)閉經(jīng)等，這其中，可能包括對患者施行刮宮甚至子宮切除等手術(shù)治療，然而刮宮治療雖然對止血有效，但極易導(dǎo)致子宮出血的反復(fù)發(fā)作，并最終可能將以子宮切除為代價。上述治療將會由于對患者造成較大的創(chuàng)傷，從而嚴(yán)重影響到女性患者的生命質(zhì)量，給患者帶來較大負(fù)擔(dān)，因此需要探索相對更適宜并且對患者更安全的治療方案。米非司酮治療更年期功能失調(diào)性子宮出血療效較為顯著，其能增加子宮內(nèi)膜孕激素受體水平，從而產(chǎn)生較好療效，而婦科止血靈片具有補(bǔ)腎斂陰、固沖止血的功效，其治療更年期功能失調(diào)性子宮出血也具備較好的療效，近年來兩藥在婦科陰道出血中的療效較為確切[1-2]，預(yù)計兩者聯(lián)合將產(chǎn)生更佳的協(xié)同效果。本研究擬在較大樣本量的基礎(chǔ)上，對國內(nèi)外已報道的婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血臨床效果及安全性做以評價分析，為更年期功能性子宮的治療提供參考依據(jù)。

1 納入的文獻(xiàn)與研究方法

1.1 研究對象及文獻(xiàn)檢索策略

應(yīng)用檢索詞“Fuke Zhixue Ling Tablets”“Fuke Zhixue Ling”“Mifepristone”“Climacteric functional uterine bleeding”“婦科止血靈片”“米非司酮”“更年期功能性子宮出血”檢索1989—2020年國內(nèi)、外公開發(fā)表的關(guān)于婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血臨床療效的隨機(jī)對照臨床試驗。下載原文并閱讀全文，從文中提取數(shù)據(jù)資料并做統(tǒng)計分析。

1.2 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入文獻(xiàn)需采用隨機(jī)對照法設(shè)計其臨床研究方案；（2）納入研究中的患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》中更年期功血的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）組間數(shù)據(jù)資料具有可比性；（4）治療組以婦科養(yǎng)榮膠囊口服同時聯(lián)合炔諾酮為主要干預(yù)措施，治療的療程為14 d；（5）療效標(biāo)準(zhǔn)參考中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非RCT研究；（2）非治療性臨床研究；（3）動物實驗和體外研究；（4）綜述類文章；（5）臨床診療經(jīng)驗總結(jié)；（6）臨床個案報道。

1.4 文獻(xiàn)評價方法

由2名研究人員對文獻(xiàn)全文進(jìn)行評估和數(shù)據(jù)提取，并采用Jadad評分法評價納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，出現(xiàn)分歧時由第三方裁決。

1.5 結(jié)局指標(biāo)

主要包括療效數(shù)據(jù)、完全止血時間、促卵泡生成素水平、雌二醇水平、孕酮水平、用藥安全風(fēng)險（不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Revman 5.1對整理的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用比數(shù)比（odds ratio，OR），計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）并計算95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2＜50%且P＞0.05時，采用固定效應(yīng)模型分析。I2≥50%且P≤0.05時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn)及質(zhì)量評價

基于上述數(shù)據(jù)庫的檢索，共得到22篇RCT研究文獻(xiàn)，將5篇[1-5]符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)下載原文并對其中的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用Jadad 7分評分法評價文獻(xiàn)質(zhì)量，所得文獻(xiàn)均屬低質(zhì)量文獻(xiàn)。納入研究中的患者均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中功能失調(diào)性子宮出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時研究中的患者排除以下情況：（1）入組前接受過激素類藥物治療；（2）患者合并重要臟器功能損害；（3）患者本身合并有其他可引起出血的疾??；（4）對于婦科止血靈或米非司酮過敏者；（5）凝血功能障礙患者。納入試驗對照組采用米非司酮10 mg，1次/d，1個月后，采用5 mg，1次/d，應(yīng)用兩個月；或采用12.5 mg，1次/d，共應(yīng)用3個月。治療組加用婦科止血靈片每日5片，3次/d。組間資料均衡并具有可比性。

2.2 婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血療效比較的Meta分析結(jié)果

2.2.1 更年期功能性子宮出血療效比較的Meta分析結(jié)果 納入的這5項研究均報告了更年期功能性子宮出血療效比較的計數(shù)結(jié)果，對其計數(shù)結(jié)果作Meta分析，其結(jié)果見圖1。從圖1中可見，納入的這5項研究的異質(zhì)性檢驗P＞0.05，I2＜50%，提示研究具有同質(zhì)性，因此合并分析采用固定效應(yīng)模型，5項研究的合并效應(yīng)量OR為4.02（95%CI為2.09～7.73）。顯著性檢驗Z=4.18，P＜0.000 1，故可認(rèn)為婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血的臨床療效優(yōu)于對照組。

圖1 婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血療效的Meta分析森林圖

2.2.2 促黃體生成素比較的Meta分析結(jié)果 納入的這5項研究報道了促黃體生成素水平計量數(shù)據(jù)比較，對此作Meta分析，結(jié)果見圖2。這5項研究的異質(zhì)性檢驗P≤0.05，I2≥50%，提示研究具有異質(zhì)性，因此合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，WMD的合并值為-1.90（95%CI為-2.35～-1.46）。顯著性檢驗Z=8.36，P＜0.000 01，故可認(rèn)為婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療后促黃體生成素水平顯著短于對照組。

圖2 婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血促黃體生成素水平的Meta分析森林圖

2.2.3 卵泡刺激素水平比較的Meta分析結(jié)果 納入的這5項研究報道了卵泡刺激素水平計量數(shù)據(jù)比較，對此作Meta分析，結(jié)果見圖3。5項研究的異質(zhì)性檢驗P≤0.05，I2≥50%，提示研究具有異質(zhì)性，因此合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，WMD的合并值為-4.52（95%CI為-7.19～-1.85）。顯著性檢驗Z=3.32，P=0.000 9，故可認(rèn)為婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療后卵泡刺激素水平顯著低于對照組。

圖3 婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血卵泡刺激素水平的Meta分析森林圖

2.2.4 雌二醇水平比較的Meta分析結(jié)果 納入的5篇研究中，有2項報道了患者雌二醇水平計量數(shù)據(jù)比較，對此作Meta分析，結(jié)果見圖4。研究結(jié)果顯示，這2項研究的異質(zhì)性檢驗P＞0.05，I2＜50%，提示研究具有同質(zhì)性，因此合并分析采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，其WMD的合并值為-87.91（95%CI為-88.78～-87.03）。顯著性檢驗Z=197.03，P＜0.000 01，故可認(rèn)為婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療后雌二醇水平顯著低于對照組。

圖4 婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血雌二醇水平的Meta分析森林圖

2.2.5 孕酮水平比較的Meta分析結(jié)果 納入的5項研究報道了孕酮水平計量數(shù)據(jù)比較，對此作Meta分析，結(jié)果見圖5。結(jié)果顯示，這5項研究的異質(zhì)性檢驗P≤0.05，I2≥50%，提示研究具有異質(zhì)性，因此合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，WMD的合并值為-3.97（95%CI為-5.17～-2.77）。顯著性檢驗Z=6.47，P＜0.000 01，故可認(rèn)為婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療后孕酮水平顯著低于對照組。

圖5 婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血孕酮水平的Meta分析森林圖

2.3 用藥安全風(fēng)險的Meta分析結(jié)果

納入的5項研究中有4項報道了藥品不良反應(yīng)計量數(shù)據(jù)比較，對此作Meta分析，結(jié)果見圖6。這4項研究的異質(zhì)性檢驗P＞0.05，I2＜50%，提示研究具有同質(zhì)性，因此合并分析采用固定效應(yīng)模型，這4項研究的合并效應(yīng)量OR為0.89（95%CI為0.46～1.73）。顯著性檢驗Z=0.34，P=0.74＞0.05，故可認(rèn)為婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血的用藥安全風(fēng)險與對照組無明顯差異。

圖6 婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

2.4 文獻(xiàn)偏倚監(jiān)測

該Meta比較分析的漏斗圖結(jié)果見圖7，由圖7可見，該漏斗圖的左右基本對稱，且呈現(xiàn)漏斗形，提示婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)存在發(fā)表偏倚的可能性不大。

圖7 漏斗圖

3 討論

更年期功能性子宮出血是指圍絕經(jīng)期婦女神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能失調(diào)造成子宮異常出血的癥狀[6-13]。米非司酮通過與孕激素競爭結(jié)合子宮內(nèi)膜的孕激素受體，從而減少孕激素對子宮內(nèi)膜的影響，促使促黃體生成素、卵泡刺激素、孕酮等激素水平下降，可用于更年期功能性子宮出血及圍絕經(jīng)期異常子宮出血[14-16]。但其單獨(dú)應(yīng)用于更年期功能性子宮出血療效欠佳。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，更年期功能性子宮出血是由于氣虛血虧以及氣不攝血而導(dǎo)致的血液瘀滯或（和）外流[17]，補(bǔ)氣止血為主要的治療原則。婦科止血靈片組方包括熟地黃、五味子、杜仲（炭）、續(xù)斷、白芍、山藥、牡蠣、海螵蛸、地榆、蒲黃（炭）、槲寄生11味中藥，其功效為補(bǔ)腎斂陰、固沖止血，且能通過對凝血機(jī)制的影響，減少經(jīng)量并同時縮短月經(jīng)期，其對腔鏡內(nèi)膜息肉刮除術(shù)后陰道流血[18]及防治藥物流產(chǎn)后陰道流血療效確切[19]。Meta分析的結(jié)果顯示，其應(yīng)用于更年期功能性子宮出血療效確切，其在促使促黃體生成素、卵泡刺激素、孕酮、雌二醇等激素水平下降方面明顯優(yōu)于對照組，該聯(lián)合治療方案治療更年期功能性子宮出血的療效較好。

研究結(jié)果同時顯示，納入的研究中，治療組及對照組均出現(xiàn)了胃部不適等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，以及頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，此外，還包括皮疹和感染等不良反應(yīng)，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率相對更低，但其相比對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但婦科止血靈片及米非司酮的說明書中均未明確提及胃部不適、皮疹及感染的不良反應(yīng)，因此在聯(lián)合治療過程中，仍需加強(qiáng)用藥安全風(fēng)險的監(jiān)測。