吳銀娟，何 晴，殷穎璇，潘筱雯，何詠欣，高若兮，李學(xué)榮

寄生蟲病目前仍然是世界上具有嚴(yán)重破壞性且十分普遍的傳染病，每年造成數(shù)百萬人發(fā)病和死亡[1]，其中以蠕蟲感染最為常見，全球約1/6的人口感染了蠕蟲[2]。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活水平的提高，我國人群寄生蟲感染率雖大幅降低，但重點(diǎn)寄生蟲感染人數(shù)仍居高不下。全國人體寄生蟲分布調(diào)查顯示我國重點(diǎn)寄生蟲感染人數(shù)為3859萬，且大部分為蠕蟲感染[3]。蠕蟲感染可以引起人體營養(yǎng)不良，組織器官機(jī)械性損傷，并通過分泌毒性和抗原性物質(zhì)對人體造成損害。調(diào)查顯示，約17%腫瘤患者的發(fā)生可歸因于慢性感染，感染被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的主要因素之一[4]。國際癌癥研究所分類為第I類致癌物的11種感染性病原體中，屬于蠕蟲的有3種，包括麝貓后睪吸蟲、華支睪吸蟲及埃及血吸蟲[5]。麝貓后睪吸蟲和華支睪吸蟲感染可導(dǎo)致膽管癌的發(fā)生，埃及血吸蟲感染可導(dǎo)致膀胱癌的發(fā)生[6]。但是也有部分寄生蠕蟲的感染可能具有抗腫瘤效應(yīng)[7]。

1 吸蟲感染與腫瘤

1.1 后睪科吸蟲感染與膽管癌 后睪科吸蟲感染是誘導(dǎo)膽管癌發(fā)生的主要危險因素之一，尤其是在后睪科吸蟲病的流行地區(qū)。與膽管癌發(fā)生密切相關(guān)的后睪科吸蟲主要包括支睪屬的華支睪吸蟲和后睪屬的麝貓后睪吸蟲[8]。人患后睪科吸蟲病主要是通過生食或半生食含活囊蚴的淡水魚引起的。在人體內(nèi)，后睪科吸蟲成蟲可阻塞膽管導(dǎo)致膽汁瘀滯和膽汁壓力升高，并通過膽管反復(fù)出現(xiàn)的潰瘍和強(qiáng)烈炎癥，以及膽管周圍纖維化和DNA損傷來共同促進(jìn)膽管癌的發(fā)生[9]。

后睪科吸蟲感染人體后，成蟲在肝膽管所產(chǎn)生的分泌排泄產(chǎn)物（excretory and secretory product, ESP）不僅能誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，而且在后睪科吸蟲感染誘導(dǎo)的膽管癌癌變中發(fā)揮著重要的作用[10]。

麝貓后睪吸蟲分泌排泄產(chǎn)物（ESP of Opisthorchis viverrini, OvESP）是一種與腫瘤密切相關(guān)的復(fù)雜蛋白混合物，包括如顆粒蛋白、硫氧還蛋白及半胱氨酸蛋白酶抑制劑等。它能被正常的膽管細(xì)胞內(nèi)吞并誘導(dǎo)正常的膽管細(xì)胞與膽管癌細(xì)胞的增殖。同時OvESP還通過上調(diào)Toll樣受體4（Toll-like receptor 4, TLR4）、核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）以及IL-6和IL-8的表達(dá)與分泌誘導(dǎo)炎癥的級聯(lián)反應(yīng)。當(dāng)NF-κB 活化后，通過產(chǎn)生過量的一氧化氮合酶與環(huán)氧化酶-2誘導(dǎo)膽管癌的發(fā)生[11]。已有研究證實，麝貓后睪吸蟲顆粒蛋白在麝貓后睪吸蟲感染誘導(dǎo)膽管癌發(fā)生的過程中可能起著較重要的作用[12]。華支睪吸蟲分泌排泄產(chǎn)物（ESP of Clonorchis sinensis,CsESP）通過上調(diào)多種致癌基因以及細(xì)胞增殖相關(guān)microRNA的表達(dá)，并抑制凋亡相關(guān)基因以及抑癌基因microRNA的表達(dá)，在華支睪吸蟲感染所致的膽管癌中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[13]。而CsESP中也有一種生長因子類的顆粒蛋白能在體外誘導(dǎo)膽管癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移[14]。以上這些致病因素通過聯(lián)合作用引起膽管上皮增生和腺瘤樣改變，并最終可能導(dǎo)致膽管癌的發(fā)生。

此外，感染麝貓后睪吸蟲的倉鼠膽道與糞便中的微生物群與未感染組存在著顯著的差異，感染的宿主膽管中獨(dú)特微生物群影響著宿主組織微環(huán)境并可能最終導(dǎo)致膽管癌的發(fā)生[15]。另外，在慢性感染麝貓后睪吸蟲的倉鼠肝臟中還發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌這種I類致癌物。

1.2 血吸蟲感染與腫瘤

1.2.1 埃及血吸蟲感染與膀胱癌 流行病學(xué)研究表明，埃及血吸蟲長期慢性感染與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[16]。膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤，主要包括尿路上皮癌和鱗狀細(xì)胞癌，前者占全部病例的90%[17]。埃及血吸蟲感染會增加膀胱癌發(fā)病率，在埃及血吸蟲流行地區(qū)，高達(dá)65%的膀胱癌患者同時患有泌尿生殖系統(tǒng)血吸蟲病[18]。埃及血吸蟲致膀胱癌的發(fā)病機(jī)制可能與蟲卵引起的組織損傷、慢性炎癥、氧化應(yīng)激以及蟲卵分泌物與宿主的相互作用有關(guān)[19]。

有研究發(fā)現(xiàn)，向小鼠膀胱壁注射埃及血吸蟲蟲卵會導(dǎo)致尿路上皮非典型增生，這是一種潛在的癌前病變[20]。埃及血吸蟲成蟲與蟲卵的代謝物可刺激細(xì)胞增殖，干擾細(xì)胞凋亡，增加氧化應(yīng)激，并對尿路上皮細(xì)胞產(chǎn)生遺傳毒性效應(yīng)。如來源于蟲體的雌激素代謝物、鳥嘌呤衍生物的氧化產(chǎn)物、β-葡萄糖醛酸酶和環(huán)氧化酶-2等是潛在的膀胱致癌物[21]，可能導(dǎo)致原癌基因如P53和/或抑癌基因發(fā)生突變，從而促進(jìn)尿路上皮癌變[22]。已有研究證實，同時感染埃及血吸蟲和細(xì)菌會增加患膀胱癌的風(fēng)險，這可能與暴露于細(xì)菌產(chǎn)生的致癌物如N-亞硝基化合物有關(guān)[23]。由于埃及血吸蟲與膀胱癌發(fā)生的密切聯(lián)系，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)將埃及血吸蟲列為I類生物致癌物[16]。

1.2.2 日本血吸蟲感染與結(jié)直腸癌 越來越多的流行病學(xué)和病理學(xué)證據(jù)表明，日本血吸蟲慢性感染與多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)，尤其是結(jié)腸癌和肝癌[24]。研究表明，慢性日本血吸蟲病患者患結(jié)腸癌的風(fēng)險是非日本血吸蟲感染者的3倍[25]。因此，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)將其列為IIB類生物致癌物，即可能對人類致癌[16,25]。日本血吸蟲病的流行與結(jié)直腸癌的發(fā)病率與病死率之間有明顯的地理相關(guān)性，感染日本血吸蟲的患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加，并且與感染持續(xù)時間呈正相關(guān)[26]。在結(jié)腸癌患者腫瘤周圍的肌層和鄰近黏膜的黏膜下組織發(fā)現(xiàn)有大量日本血吸蟲蟲卵沉積，引起持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)，并進(jìn)一步導(dǎo)致腸壁纖維化和假性息肉形成，這些變化被認(rèn)為是血吸蟲性結(jié)腸疾病的一種癌前病變。日本血吸蟲誘發(fā)癌變可能與慢性炎癥、血吸蟲毒素、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)菌共感染等有關(guān)，其中慢性炎癥起著關(guān)鍵作用。

日本血吸蟲可溶性蟲卵抗原（soluble egg antigen, SEA）具有很強(qiáng)的免疫原性，可以激活巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，產(chǎn)生潛在的遺傳毒性介質(zhì)，如活性氧、活性氮以及促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致DNA損傷、突變以及癌基因和抑癌基因的失調(diào)[27]。研究結(jié)果表明，SEA通過激活JAK/STAT3信號通路促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在淋巴器官和腫瘤微環(huán)境中的積累，引起T細(xì)胞免疫應(yīng)答失調(diào)[28]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞還能發(fā)揮非免疫功能，包括促進(jìn)血管生成、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，從而有利于結(jié)直腸癌進(jìn)展[29]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，日本血吸蟲卵源性的SjE16.7蛋白可能誘導(dǎo)結(jié)直腸癌進(jìn)展，其與晚期糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合，導(dǎo)致NF-κB信號通路激活、活性氧以及促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF-α的產(chǎn)生增加，有助于腫瘤發(fā)生環(huán)境的穩(wěn)定[30]。

1.2.3 曼氏血吸蟲感染與腫瘤 曼氏血吸蟲的生活史與日本血吸蟲相似，流行病學(xué)資料表明曼氏血吸蟲感染與肝癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、膀胱癌等多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)。此外，曼氏血吸蟲性結(jié)腸炎與多中心性結(jié)直腸癌早期發(fā)病的關(guān)系也有報道[31]，但目前仍然缺少確切的證據(jù)能夠證明曼氏血吸蟲感染與其誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的關(guān)系。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，曼氏血吸蟲感染肝癌小鼠能夠加速腫瘤的發(fā)展。此外，與單獨(dú)感染HCV相比，合并感染HCV和曼氏血吸蟲的患者表現(xiàn)出明顯加速和更嚴(yán)重的肝纖維化，并且有更高的肝癌發(fā)生風(fēng)險[32]。曼氏血吸蟲的致癌機(jī)制尚不明確，與日本血吸蟲和埃及血吸蟲相似，可能與慢性炎癥、氧化應(yīng)激、組織損傷和免疫失調(diào)等因素有關(guān)。

2 絳蟲感染與腫瘤

由豬帶絳蟲幼蟲感染引起的腦囊尾蚴?。╪eurocysticercosis, NCC）是常見的神經(jīng)系統(tǒng)寄生蟲病。有研究指出NCC患者在治療前外周血淋巴細(xì)胞中1、2和4號染色體出現(xiàn)了高頻率的損傷，而這種外周血淋巴細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性可導(dǎo)致淋巴和造血系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險升高[33]。此外，體外實驗研究顯示，單獨(dú)使用豬帶絳蟲鈣網(wǎng)蛋白或與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用，通過與清除受體的相互作用可抑制乳腺癌和卵巢癌細(xì)胞株的生長[34]。

另一種與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的是由細(xì)粒棘球絳蟲感染引起的細(xì)粒棘球蚴病，又名包蟲病，其對于腫瘤的發(fā)生可能具有正反兩方面作用。土耳其的一項大型回顧性研究報告稱，包蟲病患者的癌癥患病率顯著降低。與此相反，在塞浦路斯進(jìn)行的一項初步回顧性研究表明，包蟲病可能會增加患者的癌癥發(fā)生風(fēng)險。更多的研究結(jié)果則支持細(xì)粒棘球絳蟲感染能通過調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答抑制腫瘤的生長。此外，由細(xì)粒棘球絳蟲分泌的EgKI-1蛋白可能具有直接的抗癌作用[35]。

短膜殼絳蟲能夠把其腫瘤細(xì)胞傳染給人，這是世界上首次發(fā)現(xiàn)寄生蟲會把惡性腫瘤傳染給人類。研究人員在1例感染HIV-1患者的淋巴結(jié)和肺活檢標(biāo)本中觀察到癌細(xì)胞，然而這些癌細(xì)胞卻不是人類細(xì)胞，而是由短膜殼絳蟲傳染給患者的，因為在這些癌細(xì)胞中檢測出了短膜殼絳蟲的遺傳物質(zhì)[36]。

3 線蟲感染與腫瘤

流行病學(xué)研究顯示糞類圓線蟲感染與腫瘤發(fā)病率的增加有關(guān)。糞類圓線蟲是一種土源性腸道線蟲，可引起糞類圓線蟲病。糞類圓線蟲感染具有反復(fù)自身感染的特點(diǎn)，容易導(dǎo)致高度感染綜合征、持續(xù)感染和死亡的發(fā)生。已證實糞類圓線蟲的感染在一定程度上與Ⅰ型人類嗜T細(xì)胞病毒（human T-cell lymphotropic virus-1, HTLV-1）感染有關(guān)[37]。HTLV-1通過誘導(dǎo)感染T細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)化、基因轉(zhuǎn)錄和遺傳不穩(wěn)定性導(dǎo)致成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤[38]，被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)列為I類致癌物。研究發(fā)現(xiàn)，伴有糞類圓線蟲感染的HTLV-1攜帶者前病毒載量顯著高于未感染糞類圓線蟲的HTLV-1陽性個體，提示糞類圓線蟲可能刺激HTLV-1的復(fù)制[38]。此外，糞類圓線蟲還可通過激活I(lǐng)L-2/IL-2R通路誘導(dǎo)HTLV-1感染的T細(xì)胞的多克隆擴(kuò)增[39]。這些發(fā)現(xiàn)表明，糞類圓線蟲是HTLV-1誘導(dǎo)的淋巴樣癌發(fā)生的輔助因子。此外，也有研究報道糞類圓線蟲感染與胃腺癌和結(jié)直腸癌的發(fā)生有關(guān)[40]。

某些線蟲在感染機(jī)體后還可發(fā)揮抗腫瘤作用。旋毛蟲的排泄分泌產(chǎn)物和蟲體抗原中有多種與抗腫瘤作用相關(guān)的蛋白質(zhì)，如原肌球蛋白、小凹蛋白1、翻譯控制腫瘤蛋白和熱休克蛋白等，這些抗腫瘤活性物質(zhì)可抑制腫瘤細(xì)胞生長[41]。利用旋毛蟲感染乳腺癌、肝癌、肺癌等荷瘤小鼠模型時發(fā)現(xiàn)，小鼠腫瘤的質(zhì)量和體積明顯減小，并且CD3+T細(xì)胞和CD4+/CD8+T細(xì)胞水平均升高，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生了抗腫瘤免疫反應(yīng)[42-44]。在小鼠黑色素瘤模型中，旋毛蟲感染可以通過減少趨化因子CXCL9、CXCL10的產(chǎn)生，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[45]。

4 蠕蟲與宿主的相互作用

蠕蟲與宿主細(xì)胞之間相互作用的代謝物可能有致癌作用。蠕蟲的代謝物主要包括氧甾醇、兒茶酚雌激素等，以上物質(zhì)都可能使宿主細(xì)胞DNA脫嘌呤，從而導(dǎo)致DNA的錯誤修復(fù)以及癌變驅(qū)動基因的突變[5]。DNA的損傷和基因突變的積累最終可能會導(dǎo)致癌變的發(fā)生。蠕蟲導(dǎo)致癌變的基因突變情況可能與其他原因?qū)е碌耐蛔兦闆r不同。如后睪科吸蟲導(dǎo)致的膽管癌與非后睪科吸蟲導(dǎo)致的膽管癌相比，表現(xiàn)出了更高的體細(xì)胞突變率[46]。由后睪科吸蟲導(dǎo)致的膽管癌患者的ERBB2基因有明顯的擴(kuò)增，而非后睪科吸蟲相關(guān)的膽管癌患者則出現(xiàn)了高拷貝數(shù)改變和PD-1/PD-L2表達(dá)[46]。蠕蟲感染還會導(dǎo)致宿主表觀遺傳學(xué)的改變。與非后睪科吸蟲誘導(dǎo)的膽管癌患者和正常人相比，后睪科吸蟲誘導(dǎo)的膽管癌患者顯示出異常的DNA甲基化和轉(zhuǎn)錄模式[47]。在尿路上皮癌的外顯子序列中也發(fā)現(xiàn)了同樣的突變差異[48]。但這種特定的突變在尿路血吸蟲病誘導(dǎo)的膀胱鱗狀細(xì)胞癌中尚未有報告。

蠕蟲分泌的一些物質(zhì)可以直接作用于宿主細(xì)胞，或誘導(dǎo)宿主啟動免疫機(jī)制，分泌免疫物質(zhì)，從而誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。如麝貓后睪吸蟲還會分泌細(xì)胞外囊泡，這種胞外囊泡膜富含4次跨膜蛋白。針對麝貓后睪吸蟲的胞外囊泡的4次跨膜蛋白的抗體可以阻止膽管細(xì)胞對囊泡的內(nèi)化，并抑制膽管細(xì)胞增殖和分泌IL-6[10]。一些蠕蟲蛋白可誘導(dǎo)腫瘤標(biāo)志物的變化，包括如上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化表型的改變、促炎細(xì)胞因子的分泌和細(xì)胞凋亡的抑制[49]。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1在正常的膽管細(xì)胞中不表達(dá)，但它在后睪科吸蟲引起的膽管癌細(xì)胞中被表達(dá)，其在后睪科吸蟲相關(guān)膽管癌的發(fā)展中可能起著重要作用[50]。此外，血吸蟲蟲卵誘導(dǎo)的Th2免疫反應(yīng)還能夠調(diào)節(jié)血管生成從而促進(jìn)腫瘤的形成[51]。

5 總結(jié)與展望

近年來，研究發(fā)現(xiàn)許多蠕蟲感染與腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切（表1）。而另外少數(shù)蠕蟲可能有抗腫瘤的作用，如豬帶絳蟲、細(xì)粒棘球絳蟲和旋毛蟲等。蠕蟲主要通過調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡或者抑制腫瘤血管生成來達(dá)到抗腫瘤的作用[52-54]。

表1 與蠕蟲感染相關(guān)的腫瘤Table 1 Tumors related with helminth infection

隨著分子生物學(xué)與腫瘤免疫學(xué)的不斷發(fā)展，許多蠕蟲致腫瘤和抗腫瘤的作用不斷被發(fā)掘。蠕蟲感染與免疫性疾病的關(guān)系已被廣泛研究，而與腫瘤的關(guān)系尚需更多的探索。目前，腫瘤仍是困擾人類健康的頑疾。研發(fā)針對蠕蟲和宿主間相互作用蛋白的疫苗不僅可以防止寄生蟲的感染，并且有可能預(yù)防相應(yīng)腫瘤的發(fā)生。拮抗蠕蟲和宿主間相互作用的藥物有可能應(yīng)用于預(yù)防腫瘤的發(fā)生，如抗炎藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、表皮生長因子受體或血小板衍生生長因子受體抑制劑等。未來，研究蠕蟲與腫瘤的關(guān)系有望為腫瘤防治帶來新的突破。