劉哲睿，賈曉東，陸蔭英

1 概 述

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是世界上第六大常見(jiàn)癌癥類(lèi)型和第四大癌癥相關(guān)死亡原因，約占原發(fā)性肝癌的75%～85%[1]。HCC通常繼發(fā)于慢性肝病和肝硬化，乙型肝炎（乙肝）、HCV感染、酗酒、非酒精性脂肪肝、黃曲霉素和馬兜鈴酸等都是誘發(fā)HCC的危險(xiǎn)因素[2]。由于HCC早期診斷困難、起病隱匿和易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，大部分患者確診時(shí)病情已經(jīng)進(jìn)展至中晚期，迄今為止，HCC患者的5年生存率仍低于20%[3]。目前，索拉菲尼仍是中晚期HCC患者治療的首要選擇。雖然臨床治療HCC逐漸使用如阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗等新興治療手段，但效果仍不理想，因此亟需對(duì)HCC潛在發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，以期開(kāi)發(fā)出針對(duì)HCC患者更有效的治療方式。

腸道微生物群是人體中最大的微生物系統(tǒng)，目前認(rèn)為腸道中的微生物數(shù)量超過(guò)1014個(gè)，其中包括細(xì)菌、病毒、真菌和古生菌[4]。腸道微生物群與宿主間的共生關(guān)系在維持機(jī)體正常生理功能方面發(fā)揮著重要的作用，在機(jī)體免疫系統(tǒng)異常、腸道微生物群紊亂及環(huán)境改變等因素的影響下，腸道微生物群與機(jī)體間的共生關(guān)系發(fā)生改變并可能誘發(fā)包括癌癥在內(nèi)的多種疾病[5]。由于腸道和肝臟間存在的天然解剖結(jié)構(gòu)，即“肝-腸軸”的存在，腸道菌群在HCC的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中也發(fā)揮著重要的作用[6]，因此深入了解腸道菌群與HCC發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系，對(duì)未來(lái)HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定及治療方案的選擇具有重要的臨床意義。本文就目前腸道菌群影響HCC的機(jī)制和包括抗生素、益生菌、糞菌移植及免疫治療在內(nèi)的腸道微生物相關(guān)HCC治療方式展開(kāi)綜述，旨在深入闡述腸道菌群及HCC發(fā)生、發(fā)展間的關(guān)系，為HCC的預(yù)防及臨床診治等方面提供新的研究思路。

2 腸道微生態(tài)影響HCC的機(jī)制

目前認(rèn)為，絕大多數(shù)的HCC患者繼發(fā)于慢性肝病，腸道菌群紊亂及菌群易位能夠促進(jìn)肝臟炎癥、纖維化及肝硬化的進(jìn)展[7]。研究已證實(shí)，在肝硬化患者中腸道微生物群紊亂和腸屏障破壞會(huì)導(dǎo)致HCC的發(fā)生[8]，因此，目前針對(duì)腸道微生態(tài)在影響HCC的發(fā)生、發(fā)展中的機(jī)制研究，主要集中在腸屏障破壞導(dǎo)致腸道微生物的肝臟易位和腸道微生物群紊亂兩方面。

2.1 微生物相關(guān)分子模式與HCC 目前認(rèn)為慢性肝病導(dǎo)致的腸屏障破壞使得多種微生物相關(guān)分子模式（microbiota-associated molecular patterns,MAMPs）易位，通過(guò)循環(huán)進(jìn)入肝臟從而促進(jìn)HCC的發(fā)生[1]。脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的組成成分，有研究報(bào)道在HCC小鼠模型和HCC患者的血液循環(huán)中均發(fā)現(xiàn)高水平的LPS[9]。高水平的LPS可能導(dǎo)致細(xì)菌易位并促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)，此外，慢性肝病患者腸通透性升高導(dǎo)致LPS的高循環(huán)水平，也被證實(shí)可以促進(jìn)慢性肝病的進(jìn)展并導(dǎo)致HCC的發(fā)生[10]。據(jù)報(bào)道，LPS是Toll樣受體（Toll-like receptors, TLR）4的一種重要配體[11]。作為一種模式識(shí)別受體，TLR4可以識(shí)別MAMPs，從而調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)腸道微生物群的免疫應(yīng)答[12]。研究發(fā)現(xiàn)，TLR4在HCC患者的腫瘤組織中過(guò)表達(dá)[13]，同時(shí)動(dòng)物模型也揭示了LPS/TLR4在促進(jìn)HCC的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用，研究發(fā)現(xiàn)低劑量LPS刺激的野生型化學(xué)誘導(dǎo)HCC的小鼠模型比無(wú)菌小鼠表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的腫瘤表型[14]，Naugler等[15]發(fā)現(xiàn)TLR4-/-小鼠在化學(xué)誘導(dǎo)所致的HCC中腫瘤發(fā)生率、腫瘤大小及數(shù)量與化學(xué)誘導(dǎo)的野生型小鼠組相比均顯著降低。對(duì)其機(jī)制的深入探索闡明，活化的TLR4可以通過(guò)肝細(xì)胞、肝星形細(xì)胞和庫(kù)普弗細(xì)胞激活NF-κB和STAT-3，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子IL-7、IL-1β、IL-6以及TNF-α，從而促進(jìn)HCC的發(fā)生[1]。此外，TLR4還可以通過(guò)肝星形細(xì)胞上調(diào)促癌蛋白表皮調(diào)節(jié)素、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子以及雙向調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)HCC細(xì)胞的增殖[14]。

此外，革蘭陽(yáng)性菌的主要成分脂磷壁酸（lipoteichoic acid, LTA）也參與HCC的發(fā)生。LTA是TLR2的重要配體之一，TLR2被證實(shí)在機(jī)體應(yīng)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的先天免疫中發(fā)揮重要作用[16]。研究發(fā)現(xiàn)TLR2在與LTA結(jié)合并激活后，可以激活肝星形細(xì)胞表達(dá)衰老相關(guān)表型，Loo等[17]發(fā)現(xiàn)肥胖導(dǎo)致機(jī)體腸道LTA含量的上升，可以活化肝星形細(xì)胞上的TLR2，使肝星形細(xì)胞表達(dá)衰老相關(guān)表型并通過(guò)調(diào)節(jié)COX-2信號(hào)、前列腺素E2的活性與水平從而抑制其抗腫瘤免疫作用，形成促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的腫瘤微環(huán)境，并最終導(dǎo)致HCC發(fā)展。綜上，腸道微生物可以通過(guò)其自身的MAMPs作為配體激活肝臟中的TLRs，從而通過(guò)免疫應(yīng)答或表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)而影響HCC的發(fā)生、發(fā)展。

2.2 微生物代謝物與HCC 除了腸屏障損傷導(dǎo)致的MAMPs通過(guò)“肝-腸軸”促進(jìn)HCC的發(fā)生、發(fā)展外，腸道微生物紊亂同樣在HCC的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。膽汁酸作為一種重要的腸道菌群代謝產(chǎn)物，其在HCC發(fā)生、發(fā)展機(jī)制中具有十分重要的作用。Kitazawa等[12]發(fā)現(xiàn)由于飲食或遺傳因素導(dǎo)致的肥胖，會(huì)使機(jī)體腸道微生物群發(fā)生紊亂，革蘭陽(yáng)性菌含量升高，并最終導(dǎo)致其介導(dǎo)的脫氧膽酸（deoxycholic acid, DCA）含量上升。與LTA作用機(jī)制相似，DCA同樣可以激活肝星形細(xì)胞TLR2，表達(dá)衰老相關(guān)表型進(jìn)而導(dǎo)致促炎因子釋放并促進(jìn)HCC進(jìn)展[17]。DCA還可以通過(guò)調(diào)節(jié)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞CXCL16的表達(dá)從而介導(dǎo)NK細(xì)胞的募集。Ma等[18]通過(guò)對(duì)HCC小鼠模型進(jìn)行抗生素或膽堿胺處理，抑制腸道菌群對(duì)初級(jí)膽汁酸的代謝能力或抑制膽汁酸的生理功能，發(fā)現(xiàn)初級(jí)膽汁酸可以上調(diào)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞CXCL16的表達(dá)，從而使其對(duì)NKT細(xì)胞的募集能力增強(qiáng)，后者通過(guò)CD1d依賴(lài)途徑發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，而作為次級(jí)膽汁酸的DCA通過(guò)抑制肝竇內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)NKT細(xì)胞的募集從而促進(jìn)HCC的進(jìn)展。此外，Yamada等[19]在非酒精性脂肪肝導(dǎo)致的HCC小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，DCA可以通過(guò)激活肝細(xì)胞中mTOR信號(hào)通路介導(dǎo)HCC的發(fā)展?？傊?，DCA可以在衰老相關(guān)表型的調(diào)控、NKT細(xì)胞募集以及mTOR通路的激活等方面發(fā)揮促進(jìn)HCC發(fā)展的作用。

另一種細(xì)菌代謝產(chǎn)物——短鏈脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs）也被證實(shí)與HCC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。如在SCFAs中，丁酸和丙二酸可以通過(guò)表觀(guān)遺傳機(jī)制誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的增殖和分化，抑制肝臟炎癥[20]。然而，Singh等[21]發(fā)現(xiàn)富含丁酸飲食雖然能夠減輕小鼠的炎癥反應(yīng)，但同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致小鼠肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)生率顯著升高，并促進(jìn)HCC進(jìn)展。雖然現(xiàn)有研究證實(shí)SCFAs在HCC的發(fā)生、發(fā)展中確實(shí)發(fā)揮著一定作用，但作用機(jī)制還未被明確闡述，需進(jìn)一步研究探索。

3 腸道微生態(tài)治療與HCC

目前，針對(duì)腸道微生物群與HCC發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制探索主要集中在動(dòng)物水平，仍須在臨床患者中對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證并深入探索其下游效應(yīng)機(jī)制。但現(xiàn)有研究提示了腸道微生物群的紊亂以及腸屏障的破壞與HCC的發(fā)生、發(fā)展間密切相關(guān)。因此，在維持機(jī)體正常的腸道微生物群以及防止出現(xiàn)微生物群的失調(diào)等方面，對(duì)HCC的治療方式進(jìn)行探索具有重要的臨床意義。目前，隨著對(duì)腸道微生物群、“立肝-腸軸”以及HCC間關(guān)系的研究逐步增多，以腸道菌群為導(dǎo)向的抗生素療法、益生菌治療、糞菌移植療法以及聯(lián)合免疫療法等已在HCC的臨床治療方面顯示出了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

3.1 抗生素治療與HCC 目前，有研究者在探索腸道微生態(tài)失調(diào)與HCC間關(guān)系的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用廣譜抗生素可以減輕小鼠的腫瘤耐受并減緩HCC的發(fā)展[22]。對(duì)化學(xué)誘導(dǎo)HCC的小鼠模型聯(lián)合使用氨芐霉素、新霉素、甲硝唑和萬(wàn)古霉素的四聯(lián)抗生素，可以顯著預(yù)防小鼠HCC的發(fā)生[14]，提示抗生素具有對(duì)HCC的預(yù)防作用。Yoshimoto等[23]也發(fā)現(xiàn)，在對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)HCC的小鼠進(jìn)行四聯(lián)抗生素干預(yù)同樣具有顯著的抗腫瘤作用，此外，對(duì)小鼠進(jìn)行革蘭陽(yáng)性菌特異性清除的萬(wàn)古霉素干預(yù)，也會(huì)顯著減輕高脂飲食誘導(dǎo)的HCC的進(jìn)展，提示抗生素療法具有治療HCC的潛力?？股乩Ｎ裘饕惨驯蛔C實(shí)可以促進(jìn)腸道有益微生物如雙歧桿菌、糞桿菌和乳酸桿菌豐度的增加，同時(shí)不會(huì)過(guò)度改變腸道微生物特征[24]。此外，Dapito等[14]發(fā)現(xiàn)利福昔明可以減緩DEN/CCL4誘導(dǎo)的小鼠HCC腫瘤數(shù)目，提示其作為抗生素在通過(guò)腸道菌群干預(yù)HCC方面具有潛在的治療作用。然而，雖然抗生素在HCC的治療方面已展現(xiàn)出了積極的作用，但臨床上長(zhǎng)期使用抗生素同樣存在多種潛在的風(fēng)險(xiǎn)，如腸屏障損傷、腎臟毒性、抗菌素耐藥及多藥耐藥感染等[25-26]。因此，具有HCC臨床治療潛力的低風(fēng)險(xiǎn)抗生素仍需進(jìn)一步的探索及研發(fā)。

3.2 益生菌治療與HCC 益生菌是一類(lèi)定植于人體腸道，改善宿主微生物生態(tài)平衡并對(duì)宿主有益的活性微生物[27]。機(jī)體的益生菌主要包括丁酸梭菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、放線(xiàn)菌和酵母等，通過(guò)促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)并抑制有害菌來(lái)維持腸道菌群平衡，減少腸道炎癥，改善腸屏障功能并抑制HCC的發(fā)展[28]。除了傳統(tǒng)的益生菌雙歧桿菌和乳酸桿菌外，目前對(duì)于包括梭狀芽孢桿菌Ⅳ、梭狀芽孢桿菌ⅩⅣa以及艾克曼菌在內(nèi)的“二代益生菌”的研究正逐漸興起[29]。

益生菌可以通過(guò)多種途徑降低HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。首先，益生菌能夠促進(jìn)具有抗腫瘤作用的腸道微生物的生長(zhǎng)。如Li等[30]發(fā)現(xiàn)使用一種混合了鼠李糖乳桿菌、大腸埃希菌Nissle 1917以及VSL#3的混合抗生素，能夠促進(jìn)小鼠腸道中具有生成抗炎代謝物作用的菌屬如普雷沃菌屬和顫螺旋菌屬的生長(zhǎng)，促進(jìn)腸道內(nèi)抗炎Treg/Tr1細(xì)胞分化，并通過(guò)下調(diào)肝臟TLR誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)來(lái)抑制HCC的發(fā)生。此外，Elshaer等[31]在硫代乙酰胺誘導(dǎo)肝硬化的Wistar大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，早期給予植物乳桿菌干預(yù)，可以顯著抑制肝細(xì)胞TLR4、CXCL9和PREX-2表達(dá)，從而抑制肝硬化向HCC的進(jìn)展。

其次，益生菌能夠通過(guò)表觀(guān)遺傳調(diào)控宿主基因表達(dá)水平，從而抑制HCC的發(fā)生、發(fā)展。Heydari等[32]對(duì)氧化偶氮甲烷誘導(dǎo)的小鼠癌癥模型進(jìn)行嗜酸性乳酸桿菌和雙歧桿菌干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，小鼠血液中RNA-155、miR-221、肝臟中的Bcl-w和KRAS等致癌基因的表達(dá)顯著降低，同時(shí)miR-122和抑癌基因轉(zhuǎn)錄因子PU.1表達(dá)顯著上調(diào)，提示益生菌能夠通過(guò)激活特定基因和microRNA表達(dá)在小鼠HCC的發(fā)生中發(fā)揮積極作用。有研究發(fā)現(xiàn)嗜酸性乳桿菌與釀酒酵母形成的一種益生菌混合物，可以通過(guò)激活肝細(xì)胞中沉默信息調(diào)節(jié)因子1的表達(dá)，協(xié)同防止CCL4誘導(dǎo)的肝纖維化[33]，此外，類(lèi)植物乳桿菌可以減少Wistar大鼠肝臟中由于糖尿病導(dǎo)致的DNA損傷[34]。上述研究均提示益生菌通過(guò)減緩肝臟疾病進(jìn)展從而在預(yù)防HCC的發(fā)生中發(fā)揮積極的作用。

第三， 益生菌可以通過(guò)預(yù)防慢性HBV和HCV感染來(lái)幫助減輕HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Lee等[35]在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，用青春雙岐桿菌提取物處理HepG2細(xì)胞可減少HBV載量和細(xì)胞變性。此外，在HCV感染者中糞腸球菌可以降低血清肝損傷標(biāo)志物ALT和AST水平，雖然其對(duì)HCV載量的影響并未出現(xiàn)顯著趨勢(shì)[36]，但已表明益生菌可以通過(guò)預(yù)防HBV和HCV感染促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，并有助于減輕HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)，仍需進(jìn)一步對(duì)相關(guān)益生菌及其深入機(jī)制進(jìn)行探索。

最后，益生菌能夠通過(guò)改善肥胖來(lái)預(yù)防肝臟的脂質(zhì)毒性。在非酒精性脂肪性肝病患者中，補(bǔ)充嗜酸乳桿菌和乳酸乳桿菌可以改善肝損傷[37]。有研究表明，使用益生菌可顯著降低非酒精性脂肪性肝病患者的體質(zhì)量和總脂含量，并能夠通過(guò)下調(diào)促炎細(xì)胞因子TNF-α來(lái)減少肝臟炎癥[37]，從而預(yù)防HCC的發(fā)生。

此外，益生菌療法還具有安全、便宜及個(gè)體差異化等優(yōu)勢(shì)，因此，進(jìn)一步探索新型益生菌療法和機(jī)制在HCC的預(yù)防及治療等方面具有重要的臨床價(jià)值。

3.3 糞菌移植療法與HCC 糞菌移植（fecal microbial transplantation, FMT）是一種將健康人類(lèi)糞便中的功能菌群移植到特定患者的胃腸道中，從而重塑有益于機(jī)體的腸道菌群的一種新技術(shù)，已受到廣泛關(guān)注[38]。FMT具有操作簡(jiǎn)單，療效高等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用于腸易激綜合征、胰島素抵抗和血小板減少性紫癜等疾病的治療[39]。在肝臟中的初步研究表明，F(xiàn)MT在代謝綜合征、重癥酒精性肝炎以及肝性腦病中也具有一定療效[40-42]，同時(shí)，F(xiàn)MT還可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群、減少某些細(xì)胞毒性代謝物或炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，恢復(fù)失調(diào)的腸道菌群并可能影響HCC的進(jìn)展[43]。但到目前為止，關(guān)于FMT與HCC間的確切機(jī)制及治療方式仍在探索當(dāng)中。FMT療法還存在供、受體間疾病傳播，患者耐受以及無(wú)法預(yù)知的免疫反應(yīng)等相關(guān)問(wèn)題[43]，亟需更多的研究來(lái)確保其在HCC治療中的實(shí)用性及安全性。

3.4 腸道微生態(tài)與HCC免疫治療 近年來(lái)，通過(guò)腸道菌群改善免疫治療中患者的免疫應(yīng)答受到廣泛關(guān)注[44]。如在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌和尿路上皮癌治療中，已有大量研究證實(shí)腸道菌群能夠顯著改善癌癥患者對(duì)免疫治療的應(yīng)答情況[45-46]。有研究對(duì)程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1, PD-1）有無(wú)應(yīng)答的黑色素瘤患者的腸道菌群進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)梭狀芽孢桿菌、瘤胃球菌屬和糞桿菌屬在應(yīng)答組患者腸道中豐度升高，擬桿菌屬豐度則在無(wú)應(yīng)答組患者腸道中顯著富集[47]。還有研究發(fā)現(xiàn)，有著更高豐度的糞桿菌和其他厚壁菌門(mén)的黑色素瘤患者，能夠更好的應(yīng)答細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 （cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）的免疫治療[48]。黑色素瘤患者單獨(dú)口服雙歧桿菌的療效與PD-L1抗體治療效果相似，但當(dāng)兩者聯(lián)合治療時(shí)幾乎能夠完全控制腫瘤生長(zhǎng)[49]。

以具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤活性的免疫檢查點(diǎn)抑制劑為主的免疫療法，在HCC的臨床治療方面具有重要的作用[50]。其中，CTLA-4和PD-1/PD-L1抗體在HCC的治療方面同樣起到關(guān)鍵作用[1]。Zheng等[44]對(duì)PD-1治療表現(xiàn)出不同應(yīng)答水平的HCC患者腸道菌群進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)無(wú)應(yīng)答組患者腸道中變形菌門(mén)豐度逐漸增加，而應(yīng)答組患者腸道中則呈現(xiàn)出艾克曼菌和瘤胃球菌屬的大量富集。越來(lái)越多的研究表明，腸道微生物群能夠影響癌癥免疫治療的效果[44-46，49]。腸道菌群的改變可能會(huì)直接影響早期接受PD-1抗體治療的HCC患者的藥物療效及預(yù)后水平[44]。關(guān)于調(diào)控腸道菌群與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)也在逐漸開(kāi)展[1]，有望闡明腸道微生物與HCC免疫治療間的關(guān)系從而推進(jìn)開(kāi)展更為有效的臨床HCC治療方式。

總之，腸道微生物群通過(guò)調(diào)節(jié)癌癥患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)，在癌癥的免疫治療方面發(fā)揮著重要作用，甚至能夠改變患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答情況。然而腸道微生物群與HCC患者免疫治療間的關(guān)系仍未被完全闡明，尚需進(jìn)一步的研究進(jìn)行探索。

4 展 望

隨著微生物技術(shù)的進(jìn)步，腸道微生物群和HCC之間的關(guān)系逐漸被闡明。目前大多數(shù)關(guān)于腸道微生物群與HCC發(fā)生、發(fā)展間關(guān)系的研究大多集中于動(dòng)物模型中。由于人體腸道微生物群組成受到諸如抗生素、疾病以及飲食等因素影響，動(dòng)物模型并不能完全反映出人體腸道微生物的動(dòng)態(tài)變化，因此人體腸道微生物群與HCC之間的關(guān)系仍需在人體內(nèi)進(jìn)一步探索及驗(yàn)證。雖然目前尚不清楚動(dòng)物模型和其他腫瘤患者中腸道微生物群的抗腫瘤免疫應(yīng)答效果是否同樣適用于HCC的治療，但腸道微生物群逐漸顯示出其成為HCC輔助治療策略的潛力。重塑腸道微生物群是否能夠逆轉(zhuǎn)腸道穩(wěn)態(tài)失調(diào)HCC患者對(duì)免疫治療的應(yīng)答效果仍需進(jìn)一步闡釋和研究。此外，對(duì)于腸道微生物群在HCC治療方面的研究，特別是對(duì)糞菌移植療法及益生菌療法的研究，有助于推動(dòng)HCC的防治及個(gè)體化精確治療，有望在未來(lái)成為治療HCC的新方法。