凌雪梅，蔡衛(wèi)平，鐘活麟，李 虹，鐘海丹，杜佩珊，陳少貞，李凌華

艾滋?。╝cquired immune deficiency syndrome,AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）引起的一種危害性極大的傳染病，高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy, HAART）能夠有效抑制HIV，重建機(jī)體免疫功能，已經(jīng)將AIDS變成慢性傳染病。長(zhǎng)期以來，HAART主流一線方案都是三藥聯(lián)合方案[1-2]，HIV感染者需終身服藥，隨著抗病毒治療時(shí)間延長(zhǎng)，抗病毒治療過程中一些問題日益凸顯。一方面，部分藥物可能會(huì)增加長(zhǎng)期不良反應(yīng)（adverse event, AE）風(fēng)險(xiǎn)，例如，導(dǎo)致肝和腎功能損傷、骨質(zhì)疏松、糖尿病、血脂異常以及心血管疾病等，這不僅影響患者長(zhǎng)期預(yù)后，而且也對(duì)患者的抗病毒藥物選擇、服藥便利性、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、治療依從性等產(chǎn)生不良影響[3-5]。另一方面，接受HAART的HIV感染者壽命可以接近于正常人，年齡相關(guān)慢性疾病合并用藥導(dǎo)致藥物相互作用（drug-drug interactions, DDI）引發(fā)的嚴(yán)重AE成為治療新難題[6-7]。HIV感染者的抗病毒治療需要更加個(gè)體化和多樣化的治療方案，簡(jiǎn)化方案成為其中一個(gè)重要選擇。多個(gè)研究證實(shí)部分二聯(lián)簡(jiǎn)化方案不僅在抑制HIV方面不劣于主流三藥聯(lián)合方案，還在減少藥物AE及藥物成本方面顯示出優(yōu)勢(shì)[8-11]。多替拉韋鈉（dolutegravir, DTG）+拉米夫定（lamivudine, 3TC）二聯(lián)簡(jiǎn)化方案因具有高效、安全、便利等優(yōu)點(diǎn)，已被多個(gè)指南推薦為HIV感染初治人群及經(jīng)治平穩(wěn)轉(zhuǎn)換人群的一線方案[1-2]。盡管國(guó)際上已經(jīng)有多項(xiàng)DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案的大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)其療效及安全性[12-14]，但真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究有限，尤其缺少我國(guó)數(shù)據(jù)。本研究觀察了HIV/AIDS患者接受DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案治療48周的療效與安全性，以探討該方案在真實(shí)世界中應(yīng)用的可行性和意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 以2017年9月1日—2020年1月15日期間在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院感染門診接受DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案治療的HIV/AIDS患者為研究對(duì)象，進(jìn)行前瞻性觀察研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：① HIV 抗體篩查試驗(yàn)和補(bǔ)充試驗(yàn)均為陽(yáng)性，確診HIV 感染；② 接受DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案治療，包括初始治療和經(jīng)治轉(zhuǎn)換方案者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①HBsAg陽(yáng)性的HBV感染者；②孕婦；③基線M184V耐藥突變者。使用簡(jiǎn)化方案原因：初始治療組（簡(jiǎn)稱初治組）主要原因?yàn)槟I功能不全（42.9%）、DDI（35.7%），經(jīng)治組轉(zhuǎn)換為簡(jiǎn)化治療的主要原因是腎功能不全（41.5%）、藥物AE（34.0%）、要求簡(jiǎn)化治療（18.9%）。本研究已在clinicaltrials.gov上注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)NCT03884673），獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)201821112)。研究者向患者告知使用該方案的相關(guān)信息，患者簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案：DTG 50 mg+3TC 300 mg，口服，1次/d。腎功能不全患者根據(jù)說明書調(diào)整3TC劑量。

1.2.2 觀察節(jié)點(diǎn)和指標(biāo) 觀察節(jié)點(diǎn)：接受簡(jiǎn)化方案前（基線）及之后12、24、36、48周。觀察指標(biāo)：AE，病毒學(xué)、免疫學(xué)及生化學(xué)指標(biāo)。主要終點(diǎn)和指標(biāo)：48周時(shí)HIV抑制率（HIV RNA＜50 copies/ml的患者百分率）。次要終點(diǎn)和指標(biāo)：48周時(shí)免疫學(xué)指標(biāo)（CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+/CD8+T細(xì)胞比值）和生化指標(biāo)。

1.2.3 外周血HIV RNA載量（viral load, VL）檢測(cè) 采用COBASTM全自動(dòng)病毒載量分析系統(tǒng)（COBAS TapMan48，瑞士羅氏公司）檢測(cè)外周血HIV RNA VL，檢測(cè)下限為20 copies/ml。操作步驟參照試劑說明書。

1.2.4 外周血T細(xì)胞亞群檢測(cè) 采用美國(guó)BD公司提供的三色熒光標(biāo)記單克隆抗體和FACSCanto流式細(xì)胞儀檢測(cè)。操作步驟參照試劑說明書。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)于定量資料，如果數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，使用±s表示，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)使用成組t檢驗(yàn)或自身配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；如果數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，則用M（P25，P75）表示，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)使用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。分類資料使用例（%）表示。為統(tǒng)一表達(dá)，對(duì)樣本量小于20的初治組仍然計(jì)算了百分率或者構(gòu)成百分比。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線特征 研究共納入67名患者，包括初治患者（初治組）14例，經(jīng)治患者（經(jīng)治組）53例。

初治組以老年男性患者為主，年齡66.5（59，72）歲，基礎(chǔ)情況較差，78.6%患者合并一種以上基礎(chǔ)疾病，64.3%患者臨床分期為WHO臨床III—IV期，64.3%患者基線HIV RNA VL＞100 000 copies/ml（其中3例HIV RNA VL＞500 000 copies/ml），2例缺失數(shù)據(jù)。11例患者完成治療前耐藥檢測(cè)，未出現(xiàn)M184V耐藥突變，3例缺失數(shù)據(jù)。35.7%患者合并結(jié)核病及其他機(jī)會(huì)性感染（opportunistic infections, OIs），64.3%患者的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl。

經(jīng)治組年齡43.0（30，64）歲，抗病毒治療時(shí)間2.6（0.8，5.2）年，24.5%患者合并OIs，41.5%患者合并基礎(chǔ)疾病，18.9%患者診斷為WHO臨床III—IV期，67.9%患者轉(zhuǎn)換方案時(shí)HIV RNA VL＜20 copies/ml，13.2%患者轉(zhuǎn)換方案時(shí)HIV RNA VL≥20 copies/ml（10例缺失HIV RNA數(shù)據(jù)），13.2%患者的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)低于200個(gè)/μl（表1）。

表1 67例DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化治療患者基線資料Table 1 Baseline data of 67 patients treated with simplified DTG + 3TC dual regimen

2.2 48周病毒學(xué)應(yīng)答 67名患者中，共57例完成48周隨訪，其中初治組11例（另外3例情況：2例失訪，1例因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因更換為免費(fèi)抗病毒治療方案）；經(jīng)治組46例（另外7例情況：4例因經(jīng)濟(jì)原因更換為免費(fèi)抗病毒治療方案， 1例非治療相關(guān)死亡，1例患者要求使用單片復(fù)方制劑，1例臨床醫(yī)生因腦脊液高VL加用LPV/r）。符合方案（per-protocol, PP）分析結(jié)果：初治組48周病毒抑制率為81.8%，經(jīng)治組97.8%；意向性分析結(jié)果：初治組48周病毒抑制率為64.3%，經(jīng)治組84.9%。

3例患者（初治組2例和經(jīng)治組1例）48周時(shí)HIV RNA VL≥50 copies/ml，但均未達(dá)到病毒學(xué)失敗標(biāo)準(zhǔn)（連續(xù)2次檢測(cè)＞200 copies/ml）。其中初治組的1例患者基線HIV RNA VL為473 000 copies/ml，12周、36周HIV RNA VL＜20 copies/ml，45周后發(fā)生約2周停藥情況，48周HIV RNA反彈至599 copies/ml，耐藥檢測(cè)未擴(kuò)增成功，患者治療前耐藥檢測(cè)存在V75I突變；1例患者基線HIV RNA VL為 250 000 copies/ml，36周HIV RNA VL＜100 copies/ml，36周后間有漏服藥物情況，48周HIV RNA VL為90 copies/ml。經(jīng)治組的1例患者36周后因?yàn)橐缽男圆?，自行停藥?8周HIV RNA VL反彈至203 000 copies/ml，耐藥檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)耐藥突變。3例患者均考慮與依從性差有關(guān)，經(jīng)加強(qiáng)依從性教育后繼續(xù)使用DTG+3TC方案，3例患者在72周隨訪時(shí)均達(dá)到病毒學(xué)抑制（表2）。

表2 3例48周 病毒學(xué)未抑制的患者隨訪情況Table 2 Follow-up data of 3 patients without viral inhibition at 48 weeks

2.3 48周免疫學(xué)應(yīng)答 與基線相比，2組使用DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案后CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)及CD4+/CD8+比值均明顯升高（P均＜0.05）（表3）。

表3 2組患者使用DTG+3TC后BMI、免疫學(xué)應(yīng)答及生化指標(biāo)改變Table 3 Changes of BMI, immunological response and biochemical indexes of patients in 2 groups after DTG+3TC regimen

2.4 安全性研究 67例患者隨訪期間未出現(xiàn)與藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件，無1例因AE改變方案。經(jīng)治組患者BMI較基線升高（P＜0.05）。血脂方面，初治組HDL-C較基線明顯升高（P＜0.05），而經(jīng)治組HDL-C和LDL-C較基線均升高（P均＜0.05）。初治組患者血肌酐（serum creatinine, Scr）升高較基線無明顯差異，CKD-EPI Scr較基線顯著下降（P＜0.05），CKD-EPI ScysC無明顯改變；經(jīng)治組患者血肌酐較基線升高（P＜0.05），CKD-EPI Scr較基線下降（P＜0.05），但CKD-EPI ScysC較基線升高（P＜0.05）（表3）。值得注意的是，簡(jiǎn)化治療48周后，初治組肝功能異?；颊弑壤?5%降至0，經(jīng)治組由28%降至11%。

3 討 論

由于部分二聯(lián)簡(jiǎn)化療法的HIV抑制不劣于主流三聯(lián)方案，而且藥物AE及藥物成本較低[15-17]，已逐步成為當(dāng)前國(guó)際上抗病毒治療的重要方案[8]。整合酶抑制劑作為新一類的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物，其作用靶點(diǎn)與藥代動(dòng)力學(xué)區(qū)別于傳統(tǒng)的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物，具有較高的抗病毒效率、耐藥屏障和較好的藥物安全。以整合酶抑制劑為核心藥物的DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案已成為HIV感染者二聯(lián)簡(jiǎn)化治療的首選方案。兩項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照研究（GEMINI-1和GEMINI-2）共納入了約1400例患者，其96周結(jié)果證明DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案在用于病毒VL＜500 000 copies/ml的初治患者中，其病毒學(xué)抑制能力不劣于DTG+TDF/FTC（恩曲他濱替諾福韋）三聯(lián)方案，且顯示出高耐藥屏障和低病毒學(xué)失敗發(fā)生率。與DTG+TDF/FTC三聯(lián)方案相比，DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案具有更低的藥物相關(guān)AE風(fēng)險(xiǎn)，并且骨骼、腎損傷標(biāo)志物水平更低[12-13]。另一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照研究（TANGO）的48周數(shù)據(jù)顯示，在經(jīng)治穩(wěn)定抑制病毒的感染者中，轉(zhuǎn)換到DTG/3TC固定劑量復(fù)方制劑不劣效于繼續(xù)服用基于富馬酸丙酚替諾福韋（propofol tenofovir fumarate tablets, TAF）的三聯(lián)方案[14]。此外也有多項(xiàng)真實(shí)世界研究及薈萃分析均支持DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案的療效不劣效于目前的一線三聯(lián)方案[1-2，11，18-21]。然而，目前DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案的使用缺乏中國(guó)數(shù)據(jù)報(bào)道，隨著近年來中國(guó)越來越多患者使用DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案，非常有必要在中國(guó)開展前瞻性真實(shí)世界研究。

本研究共納入67例使用DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案患者，初治患者中78.6%為合并基礎(chǔ)疾病的老年患者，簡(jiǎn)化原因包括藥物相互作用和腎功能不全，經(jīng)治患者81.1%轉(zhuǎn)換原因?yàn)槟I功能不全及藥物AE，這與國(guó)外存在一定差異[14，22-23]。隨訪48周PP分析顯示，初治組和經(jīng)治組患者病毒學(xué)抑制率分別達(dá)到81.82%（9/11）和97.83%（45/46）。未達(dá)到病毒學(xué)抑制的3名患者均考慮與依從性差有關(guān)，并未發(fā)現(xiàn)耐藥突變，在后續(xù)72周隨訪時(shí)HIV-1 RNA VL＜20 copies/ml。同時(shí)，無論初治還是經(jīng)治患者，簡(jiǎn)化治療后CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)均較基線顯著升高。本研究顯示，盡管多數(shù)患者一般情況較差，被動(dòng)使用DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案，但仍能獲得等同于國(guó)際大型臨床研究顯示的較好病毒學(xué)和免疫學(xué)應(yīng)答[12-14]。

同時(shí)，本研究所有患者均未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重AE，也無1例因AE改變治療方案，這與國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果相似，支持使用DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案具有較好安全性[11，13-14，19-20]。目前對(duì)于DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案對(duì)血脂的影響意見不一致。大型三期臨床研究GEMINI研究發(fā)現(xiàn)，使用DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案的初治患者96周后TC、HDL-C、LDL-C和TG均明顯上升[12]，而意大利一項(xiàng)44周真實(shí)世界研究顯示，經(jīng)治患者使用DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案后HDL-C水平顯著增加，TC和TG則明顯下降[23]，其他一些真實(shí)世界研究也觀察到相似改變[22，24]。本研究中，初治組和經(jīng)治組患者HDL-C較基線明顯升高，提示DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案可能有助于降低血脂。但經(jīng)治組LDL-C隨訪中升高，可能與換藥前多數(shù)患者（54.7%）使用含TDF方案，TDF一定程度降低LDL-C作用有關(guān)。需要注意的是，本研究隨訪48周時(shí)初治組肝功能異常比例由45%降至0，經(jīng)治組由28%降至11%，提示可能簡(jiǎn)化方案有利于肝功能恢復(fù)，但由于病例較少，需加大樣本量證實(shí)。本研究中，治療后患者血肌酐較基線明顯上升，使用CKD-EPI Scr公式的eGFR出現(xiàn)顯著下降，但使用CKD-EPI ScysC公式的eGFR在初治組無明顯改變，在經(jīng)治組較基線明顯改善。體外研究提示使用DTG后肌酐小幅增加是由于對(duì)近端腎小管中有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的非病理性抑制，有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2可介導(dǎo)腎小管的肌酐分泌，但未損害腎臟功能[14，22，25]。CKD-EPI ScysC 公式估算 eGFR 比CKD-EPI Scr公式更加精準(zhǔn)且偏差更小[14，22，25-26]。

本研究發(fā)現(xiàn)，DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案可以有效抑制HIV復(fù)制、提高機(jī)體免疫功能，而且具有良好安全性，可成為臨床特定人群的優(yōu)選治療方案之一。然而，本研究存在樣本量相對(duì)偏少、不是多中心隨機(jī)隊(duì)列研究、觀察時(shí)間較短等缺點(diǎn)，需要進(jìn)一步開展多中心大樣本研究，為DTG+3TC二聯(lián)簡(jiǎn)化方案長(zhǎng)期臨床應(yīng)用提供更確鑿的依據(jù)。