劉暢

乳腺癌是一種惡性腫瘤,發(fā)生于乳腺上皮組織,已成為對(duì)女性身體健康危害最大的疾病。HER-2 是一個(gè)受體蛋白,位于細(xì)胞膜表面［1］。相關(guān)研究顯示,20%～30%患者HER-2 表達(dá)為陽(yáng)性,該類患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移早,預(yù)后差、死亡率高,肺轉(zhuǎn)移為常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位之一［2］。肺轉(zhuǎn)移對(duì)肺功能造成了破壞,患者出現(xiàn)胸悶、呼吸困難、咳嗽等癥狀,對(duì)患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響,若不能得到及時(shí)有效控制,會(huì)縮短患者生存期,因此如何提高療效、改善患者預(yù)后是主要問(wèn)題。拉帕替尼是一種口服靶向抗腫瘤藥物,是雙靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑,主作用于HER-2、人表皮生長(zhǎng)因子受體1(HER-1),可對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖所需信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑起干擾作用,從而產(chǎn)生抗腫瘤活性［3］。本文旨在觀察拉帕替尼用于治療HER-2 陽(yáng)性乳腺癌伴肺轉(zhuǎn)移患者的效果,為臨床應(yīng)用提供依據(jù),報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月～2021 年12 月本院收治及隨訪的118 例HER-2 陽(yáng)性乳腺癌伴肺轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］,出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移,經(jīng)本院確診；②預(yù)計(jì)生存期>3 個(gè)月；③患者知情,簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血液系統(tǒng)疾病、其他惡性腫瘤；②嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾?。虎蹖?duì)本研究藥物過(guò)敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,各59例。觀察組患者年齡26～69歲,平均年齡(45.71±7.77)歲；低分化15 例,中高分化44例。對(duì)照組患者年齡28～70 歲,平均年齡(46.12±7.96)歲；低分化16 例,中高分化43 例。兩組患者的一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組給予順鉑+卡培他濱化療方案治療,注射用順鉑(齊魯制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358)115 mg/m2,靜脈滴注,第1 天,1 個(gè)治療周期為21 d；卡培他濱片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20133365)1250 mg/(m2·次),2 次/d,早晚飯后服用,用藥14 d、停用7 d,1 個(gè)治療周期為21 d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上另予拉帕替尼治療,1250 mg/次,1 次/d,口服。兩組均為治療6 個(gè)周期,隨訪2 年。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)比兩組患者臨床療效、遠(yuǎn)期療效、腫瘤標(biāo)志物及1、2 年生存率和毒副反應(yīng)發(fā)生情況。①臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［5］：完全緩解(CR)：腫瘤完全消失,活檢穿刺陰性；部分緩解(PR)：病灶的最大直徑和最大垂直直徑之積縮小≥50%；疾病穩(wěn)定(SD)：病灶兩徑之積縮小<50%,或增大<25%；疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤增大>25%。ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,DCR=(SD+CR+PR)/總例數(shù)×100%。②遠(yuǎn)期療效：無(wú)進(jìn)展生存期、中位生存期。無(wú)進(jìn)展生存期：接受治療至疾病進(jìn)展時(shí)間；中位生存期：接受治療至死亡時(shí)間。③腫瘤標(biāo)志物：治療前后采集患者空腹靜脈血5 ml,離心機(jī)以3000 r/min 轉(zhuǎn)速離心15 min,取上層血清,酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)CA153、CEA、TPS。④毒副反應(yīng)：血小板減少、肝損傷、脫發(fā)、惡心嘔吐、手足綜合征。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 觀察組患者的ORR 55.93%、DCR 79.66%均高于對(duì)照組35.59%、62.71%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比［n(%),%］

2.2 兩組遠(yuǎn)期療效對(duì)比 觀察組患者的無(wú)進(jìn)展生存期(8.95±1.12)個(gè)月、中位生存期(19.65±1.97)個(gè)月均長(zhǎng)于對(duì)照組的(6.67±1.05)、(15.36±1.59)個(gè)月,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組遠(yuǎn)期療效對(duì)比(,個(gè)月)

表2 兩組遠(yuǎn)期療效對(duì)比(,個(gè)月)

注：與對(duì)照組對(duì)比,aP<0.05

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物對(duì)比 治療前,兩組患者的CA153、CEA、TPS 對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后,兩組患者的CA153、CEA、TPS 均低于本組治療前,且觀察組明顯低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物對(duì)比()

注：與本組治療前對(duì)比,aP<0.05；與對(duì)照組治療后對(duì)比,bP<0.05

2.4 兩組1、2 年生存率對(duì)比 觀察組患者的1、2 年生存率分別為84.75%、66.10%,均高于對(duì)照組的67.80%、45.76%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組1、2 年生存率對(duì)比［n(%)］

2.5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 兩組患者的血小板減少、肝損傷、脫發(fā)、惡心嘔吐、手足綜合征發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比［n(%)］

3 討論

乳腺不是維持人體生命活動(dòng)的重要器官,原位乳腺不會(huì)造成死亡,但乳腺癌細(xì)胞無(wú)正常細(xì)胞特性,細(xì)胞之間的連接松散易脫落,癌細(xì)胞若脫落,可促使癌細(xì)胞隨淋巴液、血液循環(huán)擴(kuò)散全身,形成轉(zhuǎn)移,危及生命,對(duì)女性身心健康造成危害［6,7］。轉(zhuǎn)移是一個(gè)不易被發(fā)現(xiàn)的過(guò)程,始于腫瘤細(xì)胞,從原發(fā)性腫瘤中分離出將其血管注入血流之中,這些循環(huán)腫瘤細(xì)胞會(huì)停留在遠(yuǎn)處器官毛細(xì)血管床中,通過(guò)血管壁滲出,進(jìn)入實(shí)質(zhì),致腫瘤細(xì)胞在次要部位出現(xiàn)轉(zhuǎn)移菌落［8］。肺是乳腺癌常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位,多表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)性結(jié)節(jié),出現(xiàn)咯血、胸痛、呼吸困難等癥狀［9］。臨床針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌主要為聯(lián)合化療,以延長(zhǎng)生存時(shí)間,紫杉醇、蒽環(huán)類藥物化療雖獲得了廣泛應(yīng)用,但腫瘤細(xì)胞易產(chǎn)生耐藥性,藥物出現(xiàn)積累易對(duì)心臟產(chǎn)生毒性,因此應(yīng)用效果有限。相關(guān)研究顯示,HER-2 基因的擴(kuò)增程度和腫瘤惡性程度密切相關(guān),HER-2 陽(yáng)性患者癌細(xì)胞較普通癌細(xì)胞分化程度低、增殖快,是乳腺癌中最兇險(xiǎn)的一種,提示腫瘤強(qiáng)浸潤(rùn)性,預(yù)后不良［10］。目前認(rèn)為,HER-2 也可作為乳腺癌治療靶點(diǎn),抗HER-2 的藥物主要包括拉帕替尼、恩美曲妥珠單抗(T-DM1)、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等［11］。

本研究使用拉帕替尼靶向治療聯(lián)合順鉑+卡培他濱化療方案,觀察組患者的ORR 55.93%、DCR 79.66%均高于對(duì)照組35.59%、62.71%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明該方案控制疾病可取得較好療效,緩解臨床癥狀。拉帕替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑,是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體,可對(duì)HER-2、表皮細(xì)胞因子受體產(chǎn)生抑制作用,通過(guò)對(duì)HER-2 下游效應(yīng)因子蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶的激活產(chǎn)生抑制作用,從而降低腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路之間信號(hào)過(guò)多現(xiàn)象,加速腫瘤細(xì)胞調(diào)亡［12］。順鉑是一種含有鉑的抗癌藥物,具有細(xì)胞毒性,屬于細(xì)胞周期非特異性藥物,可對(duì)癌細(xì)胞DNA 復(fù)制過(guò)程產(chǎn)生抑制作用,損傷細(xì)胞膜上的結(jié)構(gòu),廣譜抗癌。卡培他濱口服后可快速吸收,在機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶,抑制腫瘤細(xì)胞分裂,從而產(chǎn)生抗腫瘤作用,具有選擇性,對(duì)正常組織毒性小。拉帕替尼和抗癌藥物卡培他濱聯(lián)合,可用于曾使用蒽環(huán)類、曲妥珠單抗、紫杉類藥物效果不佳,HER-2 過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌［13］。

本文中,觀察組患者的無(wú)進(jìn)展生存期、中位生存期均長(zhǎng)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者的1、2 年生存率均高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明該方案治療遠(yuǎn)期療效較好,有利于提高生存率,延長(zhǎng)患者生存時(shí)間,控制疾病進(jìn)展。癌細(xì)胞增殖活力可對(duì)乳腺癌化療效果、預(yù)后造成影響,癌細(xì)胞增殖活性越高,癌細(xì)胞合成并釋放的進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤標(biāo)志物含量也會(huì)呈較高水平。人體HER-2的過(guò)表達(dá)與多種腫瘤有密切關(guān)系,僅依據(jù)一種標(biāo)志物并不全面,易出現(xiàn)偏差,因此本研究應(yīng)用3 種特異性標(biāo)志物的表達(dá)水平綜合判斷［14］。CA153 是位于細(xì)胞膜的一種糖蛋白,在惡性腫瘤增殖期間被裂解后進(jìn)入血液循環(huán),是腫瘤最敏感標(biāo)志物之一；CEA 是一種可敏感反映腫瘤細(xì)胞增殖活力的指標(biāo)；TPS 是一種組織多肽抗原的可溶性片段,可被細(xì)胞角蛋白18 抗體識(shí)別,是上皮來(lái)源惡性腫瘤細(xì)胞增殖活力的特異抗原,可在血液中高表達(dá),從而顯示出腫瘤生物學(xué)特征［15］。本文中,治療前,兩組患者的CA153、CEA、TPS 對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后,兩組患者的CA153、CEA、TPS 均低于本組治療前,且觀察組明顯低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱+順鉑可加強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力。毒副反應(yīng)在腫瘤治療中不可避免,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,拉帕替尼較傳統(tǒng)化療藥毒副反應(yīng)較小［16］。本文中,兩組患者的血小板減少、肝損傷、脫發(fā)、惡心嘔吐、手足綜合征發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與上述研究具有一致性,說(shuō)明拉帕替尼安全性尚可。

綜上所述,拉帕替尼靶向治療聯(lián)合順鉑+卡培他濱化療方案對(duì)于HER-2 陽(yáng)性乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者的效果顯著,值得推廣。