黃健榮，朱楚錫

（1.中山市古鎮(zhèn)人民醫(yī)院藥劑科；2.中山市古鎮(zhèn)人民醫(yī)院心腎神經(jīng)內(nèi)科，廣東中山 528421）

慢 性 心 力 衰 竭（chronic heart failure，CHF）是多種心血管病的終末階段，以心臟泵血功能下降、外周血分布異常等為主要特征，為目前臨床治療的重難點(diǎn)疾病之一[1]。資料表明，CHF患者存在心臟功能及結(jié)構(gòu)的異常，故臨床對于CHF的治療，除需積極控制患者的臨床癥狀外，還需抑制心肌重構(gòu)[2]。藥物是治療CHF的主要方法，但常規(guī)治療的反應(yīng)性較差，且臨床治療難度大[3]。沙庫巴曲纈沙坦是治療CHF的新型藥物，其作為雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），不僅可緩解患者的臨床癥狀，同時(shí)在緩解心室重構(gòu)方面有著重要作用[4]。為進(jìn)一步探索該藥聯(lián)合美托洛爾在CHF中的療效及安全性，本研究對中山市古鎮(zhèn)人民醫(yī)院接收的接受沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合美托洛爾治療的41例患者進(jìn)行研究，并與同時(shí)期行美托洛爾治療的41例患者進(jìn)行對比，結(jié)果分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料對2020年1月至2021年7月中山市古鎮(zhèn)人民醫(yī)院82例CHF患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方法的不同進(jìn)行分組，包括治療組、參照組，各41例。治療組患者中男性22例，女性19例；年齡48～76歲，平均年齡（60.37±5.71）歲；紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級：Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級分別為12、17、12例；合并癥：合并高血壓17例，合并冠心病20例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.9～26.9 kg/m2，平均BMI（22.55±1.39）kg/m2。參照組患者中男性24例，女性17例；年齡48～76歲，平均年齡（60.59±5.82）歲；NYHA心功能分級：Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級分別為15、16、10例；合并癥：合并高血壓15例，合并冠心病23例；BMI 18.9～26.9 kg/m2，平 均BMI（22.67±1.45）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)中山市古鎮(zhèn)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)既往史、臨床輔助檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等確診；②年齡超過18周歲；③NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前接受過抗心衰治療；②急性心力衰竭；③合并嚴(yán)重的肝腎等器官功能損害；④合并先心病、心肌病、瓣膜病、甲亢性心臟病、急性心肌梗死等心臟疾?。虎莞哜浹Y患者；⑥既往有精神病史；⑦有本研究用藥的藥物過敏史。

1.2 治療方法82例患者入院后均接受常規(guī)抗心衰治療。治療組：沙庫巴曲纈沙坦鈉片[Novartis Pharma Stein AG公司，國藥準(zhǔn)字J20171054，規(guī)格：以沙庫巴曲纈沙坦計(jì)100 mg(沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg)]口服，初始服藥劑量為50 mg，2次/d；第2周開始每次服藥劑量增加50 mg，直至達(dá)到最高劑量200 mg/次，2次/d并按此劑量持續(xù)用藥；琥珀酸美托洛爾（AstraZeneca AB公司，國藥準(zhǔn)字J20100098，規(guī)格：47.5 mg）口服，47.5 mg/次，1次/d。參照組：琥珀酸美托洛爾用藥方案與治療組一致。兩組均連續(xù)用藥8周。

1.3 觀察指標(biāo)①心功能指標(biāo)：于治療前（就診時(shí)）、治療后（治療8周后）使用心臟彩超儀（通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)有限公司，蘇械注準(zhǔn)20172060567，型號：LOGIQ 500）測量并計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室短軸縮短速率（LVFS），統(tǒng)計(jì)平均值。②血清學(xué)指標(biāo)：于治療前、后采集患者空腹靜脈血3 mL，經(jīng)3 000 r/min離心處理5 min后得到血清，使用全自動(dòng)生化分析儀（株式會(huì)社日立高新技術(shù)，國械注進(jìn)20212220501，型號：7180），以電化學(xué)法測定N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平。③運(yùn)動(dòng)耐力：于治療前、后采用6 min步行距離（6MWD）試驗(yàn)進(jìn)行評估，囑患者自起點(diǎn)起開始按照日常步速行走，在30 m終點(diǎn)處折返，反復(fù)來回，計(jì)時(shí)6 min，記錄總步行距離。④生活質(zhì)量：于治療前、后采用明尼蘇達(dá)生活量表（MLHFQ）[6]進(jìn)行評估，包含21個(gè)條目，每個(gè)條目0～5分，生活質(zhì)量與分值呈反比。⑤不良反應(yīng)：觀察用藥期間頭痛、低血壓、心動(dòng)過緩、肝功能異常發(fā)生情況。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析以SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心功能指標(biāo)比較治療前，兩組患者心功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者LVEF、LVFS均高于治療前，且治療組患者LVEF、LVFS高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者心功能指標(biāo)比較（% , ±s ）

表1 兩組患者心功能指標(biāo)比較（% , ±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVFS：左室短軸縮短速率。

組別 例數(shù) LVEF LVFS治療前 治療后 治療前 治療后治療組 41 32.72±4.02 53.47±5.18* 21.54±2.95 35.98±3.76*參照組 41 32.59±3.91 42.57±4.83* 21.26±2.86 28.36±3.44*t值 0.148 9.854 0.436 9.574 P值 0.882 0.000 0.664 0.000

2.2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)、運(yùn)動(dòng)耐力、生活質(zhì)量比較治療前，兩組患者血清學(xué)指標(biāo)、運(yùn)動(dòng)耐力、生活質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清NT-proBNP水平、MLHFQ評分均較治療前降低，且治療組低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者6MWD較治療前延長，且治療組長于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)、運(yùn)動(dòng)耐力、生活質(zhì)量比較（±s ）

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)、運(yùn)動(dòng)耐力、生活質(zhì)量比較（±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。NT-proBNP：N末端B型利鈉肽前體；6MWD：6 min步行距離；MLHFQ：明尼蘇達(dá)生活量表。

組別 例數(shù) NT-proBNP（pg/mL） 6MWD（m） MLHFQ評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 41 9868.67±1000.21 3895.68±395.74*195.47±26.13 349.82±44.13* 75.19±5.69 31.68±2.89*參照組 41 9869.52±1000.45 6257.85±645.53*195.26±25.96 270.46±31.95* 75.45±5.78 46.77±3.78*t值 -0.004 -19.976 0.037 9.327 -0.205 -20.307 P值 0.997 0.000 0.971 0.000 0.838 0.001

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較治療組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.20%，參照組為17.07%，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較［例（%）］

3 討論

2019年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國CHF患者約為890萬，會(huì)增加社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]。由于CHF早期臨床癥狀不典型，易被患者忽視，隨著病情進(jìn)展可表現(xiàn)為活動(dòng)后氣促、疲乏、體液潴留等，引發(fā)較多的并發(fā)癥，并增加臨床治療難度。目前認(rèn)為，心室重構(gòu)是心衰病情進(jìn)展的決定性因素之一：CHF患者心臟負(fù)荷增加，為保持正常的輸出，心臟發(fā)生結(jié)構(gòu)性適應(yīng)反應(yīng)，表現(xiàn)為心肌肥大、纖維化、電傳導(dǎo)信號異常等，促使心臟代謝、結(jié)構(gòu)等多種功能發(fā)生改變[8]。隨著研究的深入，臨床上逐漸認(rèn)識到交感神經(jīng)異常興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活等在CHF的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，故如何采取有效的藥物治療，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活及心室重構(gòu)，一直是臨床積極探索的問題。

琥珀酸美托洛爾為CHF基礎(chǔ)用藥，系第2代β受體阻滯劑，能夠有效抑制交感神經(jīng)對衰竭心肌細(xì)胞的刺激，利于心功能的改善，但其在抑制心肌重構(gòu)方面的效果不理想；沙庫巴曲纈沙坦作為一種ARNI，不僅能夠抑制RAAS系統(tǒng)，還能抑制腦啡肽酶活性，發(fā)揮顯著的抑制心室重構(gòu)及神經(jīng)內(nèi)分泌激活的功效，有效緩解心衰[9]。本研究結(jié)果顯示治療后，治療組患者的LVEF、LVFS較治療前升高，且高于美托洛爾組，提示聯(lián)合治療在改善患者心功能方面效果更為顯著。分析原因可能為，美托洛爾主要抑制交感神經(jīng)興奮而改善心功能，而纈沙坦能夠抑制心肌重構(gòu)，聯(lián)合應(yīng)用從不同的作用機(jī)制而發(fā)揮協(xié)同效果。本研究發(fā)現(xiàn)治療后，治療組患者的血清NT-proBNP水平較治療前降低，且低于同時(shí)期的美托洛爾組，進(jìn)一步從血清學(xué)水平證實(shí)聯(lián)合治療對于緩解心衰進(jìn)程的顯著療效。沙庫巴曲纈沙坦通過抑制腦啡肽酶活性，能夠減少利鈉肽的降解，并提升利鈉肽的生物活性水平，結(jié)合纈沙坦能夠擴(kuò)張血管，進(jìn)一步強(qiáng)化抑制心肌重構(gòu)的效果，降低NT-proBNP水平[10]。本研究結(jié)果還顯示，治療后，治療組患者的6MWD較治療前延長，且長于同時(shí)期的美托洛爾組，提示聯(lián)合治療能夠改善患者的運(yùn)動(dòng)耐力。通過聯(lián)合治療，能夠改善患者的心功能，并積極控制病情進(jìn)展，從而對運(yùn)動(dòng)耐力的提升起到積極影響。在生活質(zhì)量改善方面，本研究顯示治療后，治療組患者的MLHFQ評分較治療前降低，且低于同時(shí)期的美托洛爾組，說明聯(lián)合治療可改善患者的生活質(zhì)量。通過聯(lián)合治療，患者的臨床癥狀得以緩解，運(yùn)動(dòng)耐力得以提升，心功能得以改善，從而生活質(zhì)量得以提升。在安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合治療不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性值得肯定。與高揚(yáng)等[11]研究結(jié)果一致。但本研究仍存在缺陷，在今后的工作中，還需做進(jìn)一步的完善，包括增加樣本量、延長隨訪時(shí)間、增加觀察指標(biāo)等，進(jìn)行大規(guī)模、多中心的聯(lián)合研究，以便更深入地揭示聯(lián)合治療的價(jià)值。

綜上所述，琥珀酸美托洛爾能夠改善患者的心功能，聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療時(shí)能夠強(qiáng)化治療效果，有效抑制心肌重構(gòu)，緩解心衰進(jìn)程，提升運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量，應(yīng)用于CHF的治療安全有效。