韓琳 冷雪芹

D-二聚體（D-dimer，DD）是纖溶過(guò)程中交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是凝血和纖溶系統(tǒng)激活的標(biāo)志物。機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重炎癥時(shí)，D-二聚體水平會(huì)明顯上升。本文對(duì)已被證實(shí)的多種嚴(yán)重疾病與D-二聚體之間的相關(guān)性以及D-二聚體在臨床疾病中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述，為相關(guān)疾病預(yù)防、治療及預(yù)后提供參考。

1 D-二聚體概述

1.1 D-二聚體的形成過(guò)程 D-二聚體的形成需要三個(gè)酶的活性：凝血酶、激活因子ⅩⅢ和纖溶蛋白酶。當(dāng)人體可溶性纖維蛋白原由凝血酶轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體之后，即開(kāi)始D-二聚體形成過(guò)程。隨之，這種單體又通過(guò)基于蛋白質(zhì)內(nèi)變構(gòu)變化的非共價(jià)作用產(chǎn)生纖維蛋白聚合物，其為凝血酶從N-末端結(jié)構(gòu)域裂解纖維蛋白多肽的產(chǎn)物。纖維蛋白通過(guò)與凝血酶激活的ⅩⅢ因子相互作用而增強(qiáng)，ⅩⅢ因子被凝血酶激活后，將相鄰纖維蛋白單體的D結(jié)構(gòu)域交聯(lián)，纖維蛋白凝塊經(jīng)纖溶酶消化產(chǎn)生D-二聚體分子[1]。

1.2 D-二聚體的意義 D-二聚體是凝血和纖溶系統(tǒng)激活的標(biāo)志物，也是血栓形成過(guò)程和溶栓的間接標(biāo)記物，其具有獨(dú)特的性質(zhì)。同時(shí)，Robson等[2]發(fā)現(xiàn)D-二聚體可以在體外激活單核細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子。各種炎癥介質(zhì)激活凝血系統(tǒng)，從而下調(diào)天然抗凝機(jī)制[3]。因此，D-二聚體不僅是纖溶激活的生物標(biāo)志物，還可能提示全身炎癥反應(yīng)[4]。

2 D-二聚體的臨床應(yīng)用

2.1 D-二聚體與靜脈血栓栓塞 靜脈血栓栓塞（Venous thromboembolism，VTE）發(fā)病率、復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生率高，肺栓塞死亡率高。VTE首次發(fā)作后，患者需接受為期3個(gè)月的抗凝治療。對(duì)無(wú)暫時(shí)性VTE危險(xiǎn)因子的患者以及活動(dòng)性腫瘤患者，如果出血危險(xiǎn)性不高，建議進(jìn)一步抗凝[5]。 D-二聚體提示疾病較為嚴(yán)重，D-二聚體水平急劇升高的患者往往有一種或多種嚴(yán)重情況。而D-二聚體陰性結(jié)果可用于排除深靜脈血栓或肺栓塞的可能診斷，從而減少侵入性和費(fèi)用昂貴的進(jìn)一步檢查[6]。臨床如遇到懷疑肺栓塞患者，D-二聚體水平極度升高，但CT血管造影結(jié)果為陰性，應(yīng)評(píng)估導(dǎo)致D-二聚體水平異常升高的其他原因。

2.2 D-二聚體與惡性腫瘤 惡性腫瘤可誘導(dǎo)體內(nèi)內(nèi)外源性凝血系統(tǒng)及纖維蛋白溶解級(jí)聯(lián)反應(yīng)的活化，使腫瘤患者存在不同程度的血液高凝狀態(tài)，活化的凝血物質(zhì)可增加惡性腫瘤的生長(zhǎng)速度，提高腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移能力，同時(shí)促使惡性腫瘤血管生成[7]。研究也證實(shí)惡性腫瘤是血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)血栓在不同腫瘤中發(fā)病率為4%～20%，是僅次于腫瘤進(jìn)展的第二大致死原因[8，9]。異常升高的D-二聚體水平與癌癥相關(guān)，約1/3的VTE患者患有癌癥，在D-二聚體＞20 000μg/L的患者中，癌癥患病率＞40%[10]。在未發(fā)生VTE的癌癥患者中，D-二聚體升高程度與生存率相關(guān)[11]。在VTE患者中，D-二聚體水平＞4 000μg/L的患者在隨訪(fǎng)期間癌癥發(fā)病率增加[12]。在另一項(xiàng)研究中，27.5%的D-二聚體水平＞8 000μg/L患者患有或發(fā)展為癌癥[11]。

2.3 D-二聚體與肝硬化 肝硬化在全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率較高，代償期肝硬化患者通常無(wú)明顯癥狀，失代償期患者肝臟功能會(huì)迅速下降，可能發(fā)生大出血、感染、肝衰竭、肝性腦病、肝癌等并發(fā)癥，危及生命[13～15]，5年生存率僅為19%～35%[14]。研究表明，全身促炎、氧化應(yīng)激、代謝變化是導(dǎo)致肝硬化發(fā)生發(fā)展的主要因素[16，17]，這種體內(nèi)環(huán)境變化在多器官功能障礙的發(fā)展中也起主要作用。也有研究報(bào)道，此改變可能由腸道細(xì)菌和/或細(xì)菌產(chǎn)物的全身播散導(dǎo)致，包括病變肝臟的危險(xiǎn)相關(guān)分子模式以及通過(guò)激活免疫細(xì)胞激發(fā)促炎癥介質(zhì)的釋放[18，19]。纖維蛋白降解產(chǎn)物D-二聚體是凝血和纖溶的敏感指標(biāo)，同時(shí)還可以在體外激活單核細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子。在臨床上約70%的肝硬化患者，病情可能由內(nèi)毒素血癥引發(fā)的凝血激活繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)和凝血消耗而復(fù)雜化。肝功能損害引起的內(nèi)毒素變化可被視為凝血和纖溶系統(tǒng)激活的警示信號(hào)[20]。目前D-二聚體已應(yīng)用于失代償性肝硬化中，主要目的是改善有效血容量或防止其惡化。

2.4 D-二聚體與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。–oronary heart disease，CAD）的診治和治療技術(shù)目前已得到明顯提高，然而CAD患者仍然面臨較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)和新的心血管事件。除傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素如高血脂、高血糖、高血壓等，慢性應(yīng)激、炎癥、氧化應(yīng)激、心肌損傷和心肌拉伸等生物標(biāo)志物是預(yù)測(cè)CAD患者預(yù)后的重要工具[21]。D-二聚體陽(yáng)性是冠狀動(dòng)脈缺血的一個(gè)附加診斷標(biāo)記物，當(dāng)體內(nèi)處于高凝狀態(tài)和（或）纖溶功能受損時(shí)，會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上閉塞性血栓的形成而誘發(fā)動(dòng)脈血栓。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)D-二聚體在循環(huán)中的半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，并且對(duì)靜脈穿刺激活不敏感，Salvioni等[22]認(rèn)為D-二聚體是正在進(jìn)行的血栓形成和溶解的標(biāo)志，建議將D-二聚體添加到急診科的臨床決策模型中，并用于監(jiān)測(cè)急性心肌梗死后的溶栓效果。

2.5 D-二聚體與膿毒血癥 當(dāng)機(jī)體受到感染時(shí)，凝血因子可直接被激活或者炎癥通過(guò)損害毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞而釋放出細(xì)胞因子（IL-6、IL-8、TNF-α等），并同時(shí)激發(fā)單核細(xì)胞表達(dá)組織因子。各類(lèi)因子在體內(nèi)啟動(dòng)凝血機(jī)制后，就會(huì)產(chǎn)生微血栓，進(jìn)而導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)，此時(shí)體內(nèi)D-二聚體水平將升高[22]。膿毒癥患者對(duì)感染有普遍宿主反應(yīng)，包括凝血激活增加、抗凝減少、纖維蛋白溶解受損、內(nèi)皮損傷和炎癥活動(dòng)，其在致病微生物組之間相似。最新研究得出結(jié)論，D-二聚體水平升高的患者應(yīng)考慮感染及膿毒癥，在這項(xiàng)研究中，D-二聚體水平預(yù)測(cè)院內(nèi)膿毒癥死亡率的準(zhǔn)確性取決于白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血管升壓藥治療，D-二聚體水平的低值和極高值均與較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[23]，由此可見(jiàn)，D-二聚體異常與膿毒癥患者的疾病嚴(yán)重程度和死亡結(jié)局有關(guān)。

2.6 D-二聚體與新型冠狀病毒疾病 研究新型冠狀病毒疾病（2019-coronavirus epidemic，COVID-19）患者D-二聚體增加的機(jī)制可能有助于疾病管理。新型冠狀病毒疾病因血栓形成、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）和細(xì)胞因子風(fēng)暴的進(jìn)展而惡化[24]。D-二聚體水平升高可能是由于病毒感染引起的炎癥反應(yīng)，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙增加了凝血酶的產(chǎn)生，同時(shí)低氧增加血液粘度和轉(zhuǎn)錄因子依賴(lài)的信號(hào)通路，以及年齡、基礎(chǔ)條件和長(zhǎng)期住院，增加患者凝血功能紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。臨床數(shù)據(jù)顯示，新型冠狀病毒疾病中最常見(jiàn)的凝血/纖溶異常是D-二聚體增加，并與預(yù)后有關(guān)[25]。

2.7 D-二聚體與其他疾病 D-二聚體與纖維蛋白原、APTT和血小板計(jì)數(shù)均為診斷DIC的指標(biāo)，尤其是D-二聚體水平急劇升高對(duì)DIC的診斷具有重要意義[26]。少數(shù)胃腸道疾病患者會(huì)出現(xiàn)D-二聚體水平升高，主要是胃腸道出血或炎癥[27]。愈合傷口、炎性滲出物或吸收血腫的血管外纖維蛋白降解可導(dǎo)致D-二聚體水平升高[10]；D-二聚體水平隨年齡增長(zhǎng)而升高，常規(guī)D-二聚體比年齡校正后的D-二聚體有更高的假陽(yáng)性率，雖然二者均有較高的靈敏度[28]。一項(xiàng)臨床研究證實(shí)了上述結(jié)論，招募406例50歲以上患者，每例患者均行床邊超聲檢查，并在手術(shù)前收集D-二聚體濃度。采用多元Logistic回歸和受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC）分析計(jì)算常規(guī)D-二聚體和年齡校正后的D-二聚體曲線(xiàn)下面積（AUC）分別為0.685（0.499～0.696）和0.795（0.611～0.881）,與常規(guī)D-二聚體相比，年齡校正后的D-二聚體對(duì)DVT的篩查效果更好，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值[29]。D-二聚體在預(yù)測(cè)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)中也有一定的意義，與死亡患者相比，存活患者的凝血標(biāo)志物總體改善[30]。

3 小結(jié)

D-二聚體在多種嚴(yán)重疾病中不同程度升高，不僅可做為纖溶激活的生物標(biāo)志物，還可能提示全身性的炎癥反應(yīng)，對(duì)于疾病癥狀的評(píng)估具有重要意義。但由于其缺乏特異性，在臨床上需根據(jù)不同臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查鑒別其實(shí)際意義。臨床中可進(jìn)行大樣本實(shí)驗(yàn)研究或者聯(lián)合其他因子觀(guān)察，以研究D-二聚體在相關(guān)疾病中的臨床價(jià)值，為該病防治、診斷和預(yù)后提供參考。