李 君
(廣東省中醫(yī)院,廣東 廣州 510120)
膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis,KOA)是在肥胖、遺傳、年齡等多種因素影響下,軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、軟骨下骨三者降解與合成失衡的一種慢性關(guān)節(jié)疾病[1-3]。膝骨關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)炎的主要類型,致殘率高,我國(guó)膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率為18%,其中女性發(fā)病率高于男性,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[4-6]。目前,治療膝骨關(guān)節(jié)炎的常用藥物包括塞來(lái)昔布、雙氯芬酸鈉等非甾體類抗炎藥及氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等[7-9]。然而,由于關(guān)節(jié)軟骨的自我修復(fù)能力有限,上述藥物僅可暫時(shí)緩解癥狀,且不良反應(yīng)較多,長(zhǎng)期服用臨床療效欠佳[8]。
國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)推薦膝骨關(guān)節(jié)炎的一線管理方案是保守治療,這提示保守治療在膝骨關(guān)節(jié)炎的診療至關(guān)重要[10]。壯骨關(guān)節(jié)膠囊由狗脊、骨碎補(bǔ)、淫羊藿、桑寄生、獨(dú)活、補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、雞血藤、熟地黃、木香、沒(méi)藥、乳香等組成,具有補(bǔ)益肝腎,舒筋活絡(luò),養(yǎng)血活血,理氣止痛等功效,近年來(lái)廣泛應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎、腰肌勞損及骨質(zhì)疏松等骨科相關(guān)疾病的治療[11-13]。然而,目前關(guān)于壯骨關(guān)節(jié)膠囊臨床應(yīng)用的安全性及療效存在較大爭(zhēng)議,因此對(duì)壯骨關(guān)節(jié)膠囊的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)十分必要[14-15]。本研究通過(guò)采用Meta分析定量評(píng)價(jià)的方法探討壯骨關(guān)節(jié)膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效以及安全性,為臨床客觀評(píng)價(jià)和應(yīng)用壯骨關(guān)節(jié)膠囊提供循證依據(jù)。
1.1 研究資料
1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):納入病例均為膝骨關(guān)節(jié)炎,且文獻(xiàn)內(nèi)須明確膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn);試驗(yàn)組采用壯骨關(guān)節(jié)膠囊作為干預(yù)措施,或在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用壯骨關(guān)節(jié)膠囊進(jìn)行治療;對(duì)照組采用氨基酸葡萄糖、非甾體抗炎藥、透明質(zhì)酸鈉等西醫(yī)常規(guī)藥物治療;結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效或安全性評(píng)價(jià);研究類型為臨床對(duì)照試驗(yàn)。
1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):原始數(shù)據(jù)不完整;同一人群的重復(fù)研究結(jié)果;試驗(yàn)組或?qū)φ战M含有其他種類中成藥或中醫(yī)藥治療。
1.2 研究方法
1.2.1 文獻(xiàn)檢索策略:對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、PubMed、Embase以及Cochrane Library共6個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行全面檢索。檢索時(shí)限為各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年12月。采用關(guān)鍵詞檢索作為詞條建立檢索式,對(duì)以上6個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。英文檢索詞包括“Zhuanggu Guanjie”“Zhuangguguanjie”;中文檢索詞包括“壯骨關(guān)節(jié)膠囊”“壯骨關(guān)節(jié)丸”。
1.2.2 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提?。焊鶕?jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取。研究者對(duì)納入文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化提取。提取數(shù)據(jù)包括第一作者、出版年份、樣本量、年齡、療程、結(jié)局指標(biāo)以及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)相關(guān)信息。
1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià):文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[16]。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:隨機(jī)序列產(chǎn)生、失訪與退出、研究者以及病例的雙盲、分配隱藏、結(jié)果的盲法評(píng)估、選擇性報(bào)告和其他偏倚來(lái)源。以上各項(xiàng)評(píng)價(jià)內(nèi)容可被評(píng)價(jià)為高、低以及不清楚偏倚風(fēng)險(xiǎn)。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)性變量通過(guò)加權(quán)平均數(shù)(Weighted mean difference,WMD)以及95%可信區(qū)間(Confidence interval,CI)表示;分類變量則采用比值比(Odds ratio,OR)以及95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。I2用于評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)合并的異質(zhì)性,I2≤50%表示異質(zhì)性較低,采用固定效應(yīng)模型;如I2=50%表示異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用漏斗圖觀察是否存在發(fā)表偏倚,并對(duì)對(duì)照組使用的不同藥物進(jìn)行亞組分析。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索共獲得文獻(xiàn)983篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余461篇,剔除與本研究無(wú)關(guān)文獻(xiàn)后剩余25篇,閱讀全文后最終納入7項(xiàng)符合本研究中文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的研究[17-23]。文獻(xiàn)檢索及篩選過(guò)程,見(jiàn)圖1。共納入病例538例,其中試驗(yàn)組和對(duì)照組各269例,納入研究的文獻(xiàn)基本特征,見(jiàn)表1。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖
表1 納入文獻(xiàn)的基本特征
2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作工具進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。本次納入研究中有2項(xiàng)研究[22-23]隨機(jī)分配方法為隨機(jī)數(shù)字表法,有4項(xiàng)研究[17-20]僅提及隨機(jī);1項(xiàng)研究[21]采用就診序列號(hào)單雙分組法,為高風(fēng)險(xiǎn)。在研究者以及病例的雙盲、分配隱藏以及結(jié)果的盲法評(píng)估三個(gè)方面,所有納入文獻(xiàn)均未明確說(shuō)明,因此均不清楚風(fēng)險(xiǎn)。未發(fā)現(xiàn)證據(jù)提示納入文獻(xiàn)存在選擇性報(bào)告或其他偏倚。各項(xiàng)研究的文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚結(jié)果,見(jiàn)圖2。
圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
2.3 Meta分析臨床有效率 7項(xiàng)研究[17-23]均報(bào)告了有效率,試驗(yàn)組、對(duì)照組,各269例;各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.98,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果(圖3)表明,試驗(yàn)組治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效優(yōu)于對(duì)照組的常規(guī)西藥治療,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.63,95%CI(2.83,7.56),P<0.01]。
圖3 兩組患者有效率比較森林圖
2.4 Meta分析不良反應(yīng)發(fā)生情況 共有4項(xiàng)研究[17-18,22-23]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況(圖4);各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.35,I2=9%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果(圖4)表明,試驗(yàn)組治療膝骨關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.73,95%CI(0.30,1.78),P>0.05]。
圖4 兩組患者不良反應(yīng)率比較森林圖
2.5 Meta分析WOMAC評(píng)分 共有2項(xiàng)研究[22-23]比較兩組患者的WOMAC評(píng)分;異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.01,I2=94%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果(圖5)表明,與對(duì)照組比較,試驗(yàn)組膝骨關(guān)節(jié)炎患者WOMAC評(píng)分較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-13.14,95%CI(-22.07,-4.22),P<0.05]。
圖5 兩組患者WOMAC評(píng)分比較森林圖
2.6 Meta分析VAS評(píng)分 共有2項(xiàng)研究[18,21]結(jié)局指標(biāo)報(bào)道VAS評(píng)分;異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=1.00,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果(圖6)表明,與對(duì)照組比較,試驗(yàn)組VAS評(píng)分較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-15.49,95%CI(-18.84,-12.15),P<0.01]。
圖6 兩組患者VAS評(píng)分比較森林圖
2.7 總有效率發(fā)表偏倚分析 繪制總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖,漏斗圖大致呈對(duì)稱分布,不存在明顯發(fā)表偏倚(圖7)。但本研究納入文獻(xiàn)有限,漏斗圖可能存在誤差,因此需謹(jǐn)慎解釋其結(jié)果。
圖7 總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖
膝骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重者可導(dǎo)致下肢殘疾,嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量[24]。膝骨關(guān)節(jié)炎好發(fā)于中老年人,隨社會(huì)老齡化進(jìn)程加快,膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率逐漸升高。目前治療膝骨關(guān)節(jié)炎的手段較多,臨床常采用局部或全身使用非甾體類抗炎藥,或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸、富血小板血漿等新型治療方法,但以上療法存在較多不良反應(yīng),因此探索治療膝骨關(guān)節(jié)炎的有效治療方法具有重要意義[25]。
本研究對(duì)壯骨關(guān)節(jié)膠囊或其聯(lián)合西藥療法與常規(guī)西藥治療KOA進(jìn)行Meta分析。研究結(jié)果表明,與常規(guī)西藥療法比較,壯骨關(guān)節(jié)膠囊或聯(lián)合西藥療法可提高臨床治療總有效率。與常規(guī)西藥治療比較,單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用壯骨關(guān)節(jié)膠囊可以明顯降低WOMAC評(píng)分、VAS評(píng)分。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為膝骨關(guān)節(jié)炎歸為“痹證”范疇,其發(fā)病與肝腎不足,氣滯血瘀,風(fēng)寒濕等外邪侵?jǐn)_關(guān)節(jié)相關(guān)。因此,臨床應(yīng)當(dāng)以補(bǔ)益肝腎,活血通絡(luò),祛風(fēng)除濕以及強(qiáng)筋健骨等作為治療原則。壯骨關(guān)節(jié)膠囊由狗脊、續(xù)斷、桑寄生、淫羊藿、骨碎補(bǔ)、雞血藤、補(bǔ)骨脂、乳香、獨(dú)活、沒(méi)藥等補(bǔ)腎壯骨,活血化瘀中藥組成;方中桑寄生、補(bǔ)骨脂、續(xù)斷起補(bǔ)腎強(qiáng)骨,祛風(fēng)除濕之功效;乳香、沒(méi)藥、雞血藤行氣活血,化瘀止痛;狗脊、獨(dú)活祛風(fēng)除濕,消腫止痛;以上方藥共同發(fā)揮補(bǔ)益肝腎,活血化瘀以及疏通經(jīng)脈等作用[26-27]。在不良反應(yīng)方面,本研究發(fā)現(xiàn)壯骨關(guān)節(jié)膠囊或其與西藥的聯(lián)合療法與常規(guī)西藥治療比較,不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)壯骨關(guān)節(jié)膠囊存在肝損害等不良反應(yīng)相一致[14]。因此,明確壯骨關(guān)節(jié)膠囊導(dǎo)致肝損害的成分,降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有必要性。同時(shí),本研究存在不足之處,本研究納入均為小樣本、單中心臨床研究,可能影響數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果;納入研究在實(shí)施盲法、測(cè)量盲法等方面存在不足,可能影響結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量結(jié)果。因此,為進(jìn)一步明確和驗(yàn)證壯骨關(guān)節(jié)膠囊的臨床療效和安全性,未來(lái)仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大樣本臨床隨機(jī)試驗(yàn)。
本研究結(jié)果表明,壯骨關(guān)節(jié)膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎具有良好的臨床療效,但發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)與常規(guī)西藥治療無(wú)明顯差異。為進(jìn)一步評(píng)估和驗(yàn)證壯骨關(guān)節(jié)膠囊在膝骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用,未來(lái)可開(kāi)展更多更高質(zhì)量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究,深入驗(yàn)證其作用機(jī)制。