李 君

(廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120)

膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis,KOA)是在肥胖、遺傳、年齡等多種因素影響下，軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、軟骨下骨三者降解與合成失衡的一種慢性關(guān)節(jié)疾病[1-3]。膝骨關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)炎的主要類(lèi)型，致殘率高，我國(guó)膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率為18%，其中女性發(fā)病率高于男性，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[4-6]。目前，治療膝骨關(guān)節(jié)炎的常用藥物包括塞來(lái)昔布、雙氯芬酸鈉等非甾體類(lèi)抗炎藥及氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等[7-9]。然而，由于關(guān)節(jié)軟骨的自我修復(fù)能力有限，上述藥物僅可暫時(shí)緩解癥狀，且不良反應(yīng)較多，長(zhǎng)期服用臨床療效欠佳[8]。

國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)推薦膝骨關(guān)節(jié)炎的一線管理方案是保守治療，這提示保守治療在膝骨關(guān)節(jié)炎的診療至關(guān)重要[10]。壯骨關(guān)節(jié)膠囊由狗脊、骨碎補(bǔ)、淫羊藿、桑寄生、獨(dú)活、補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、雞血藤、熟地黃、木香、沒(méi)藥、乳香等組成，具有補(bǔ)益肝腎，舒筋活絡(luò)，養(yǎng)血活血，理氣止痛等功效，近年來(lái)廣泛應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎、腰肌勞損及骨質(zhì)疏松等骨科相關(guān)疾病的治療[11-13]。然而，目前關(guān)于壯骨關(guān)節(jié)膠囊臨床應(yīng)用的安全性及療效存在較大爭(zhēng)議，因此對(duì)壯骨關(guān)節(jié)膠囊的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)十分必要[14-15]。本研究通過(guò)采用Meta分析定量評(píng)價(jià)的方法探討壯骨關(guān)節(jié)膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效以及安全性，為臨床客觀評(píng)價(jià)和應(yīng)用壯骨關(guān)節(jié)膠囊提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究資料

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：納入病例均為膝骨關(guān)節(jié)炎，且文獻(xiàn)內(nèi)須明確膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；試驗(yàn)組采用壯骨關(guān)節(jié)膠囊作為干預(yù)措施，或在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用壯骨關(guān)節(jié)膠囊進(jìn)行治療；對(duì)照組采用氨基酸葡萄糖、非甾體抗炎藥、透明質(zhì)酸鈉等西醫(yī)常規(guī)藥物治療；結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效或安全性評(píng)價(jià)；研究類(lèi)型為臨床對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：原始數(shù)據(jù)不完整；同一人群的重復(fù)研究結(jié)果；試驗(yàn)組或?qū)φ战M含有其他種類(lèi)中成藥或中醫(yī)藥治療。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索策略：對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、PubMed、Embase以及Cochrane Library共6個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行全面檢索。檢索時(shí)限為各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年12月。采用關(guān)鍵詞檢索作為詞條建立檢索式，對(duì)以上6個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。英文檢索詞包括“Zhuanggu Guanjie”“Zhuangguguanjie”；中文檢索詞包括“壯骨關(guān)節(jié)膠囊”“壯骨關(guān)節(jié)丸”。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取：根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取。研究者對(duì)納入文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化提取。提取數(shù)據(jù)包括第一作者、出版年份、樣本量、年齡、療程、結(jié)局指標(biāo)以及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)相關(guān)信息。

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[16]。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生、失訪與退出、研究者以及病例的雙盲、分配隱藏、結(jié)果的盲法評(píng)估、選擇性報(bào)告和其他偏倚來(lái)源。以上各項(xiàng)評(píng)價(jià)內(nèi)容可被評(píng)價(jià)為高、低以及不清楚偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)性變量通過(guò)加權(quán)平均數(shù)(Weighted mean difference,WMD)以及95%可信區(qū)間(Confidence interval,CI)表示；分類(lèi)變量則采用比值比(Odds ratio,OR)以及95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。I2用于評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)合并的異質(zhì)性，I2≤50%表示異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型；如I2=50%表示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用漏斗圖觀察是否存在發(fā)表偏倚，并對(duì)對(duì)照組使用的不同藥物進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索共獲得文獻(xiàn)983篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余461篇，剔除與本研究無(wú)關(guān)文獻(xiàn)后剩余25篇，閱讀全文后最終納入7項(xiàng)符合本研究中文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的研究[17-23]。文獻(xiàn)檢索及篩選過(guò)程，見(jiàn)圖1。共納入病例538例，其中試驗(yàn)組和對(duì)照組各269例，納入研究的文獻(xiàn)基本特征，見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作工具進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。本次納入研究中有2項(xiàng)研究[22-23]隨機(jī)分配方法為隨機(jī)數(shù)字表法，有4項(xiàng)研究[17-20]僅提及隨機(jī)；1項(xiàng)研究[21]采用就診序列號(hào)單雙分組法，為高風(fēng)險(xiǎn)。在研究者以及病例的雙盲、分配隱藏以及結(jié)果的盲法評(píng)估三個(gè)方面，所有納入文獻(xiàn)均未明確說(shuō)明，因此均不清楚風(fēng)險(xiǎn)。未發(fā)現(xiàn)證據(jù)提示納入文獻(xiàn)存在選擇性報(bào)告或其他偏倚。各項(xiàng)研究的文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚結(jié)果，見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3 Meta分析臨床有效率 7項(xiàng)研究[17-23]均報(bào)告了有效率，試驗(yàn)組、對(duì)照組，各269例；各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果(圖3)表明，試驗(yàn)組治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效優(yōu)于對(duì)照組的常規(guī)西藥治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.63,95%CI(2.83，7.56)，P<0.01]。

圖3 兩組患者有效率比較森林圖

2.4 Meta分析不良反應(yīng)發(fā)生情況 共有4項(xiàng)研究[17-18,22-23]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況(圖4)；各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.35，I2=9%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果(圖4)表明，試驗(yàn)組治療膝骨關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.73，95%CI(0.30，1.78)，P>0.05]。

圖4 兩組患者不良反應(yīng)率比較森林圖

2.5 Meta分析WOMAC評(píng)分 共有2項(xiàng)研究[22-23]比較兩組患者的WOMAC評(píng)分；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.01，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果(圖5)表明，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組膝骨關(guān)節(jié)炎患者WOMAC評(píng)分較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-13.14,95%CI(-22.07,-4.22)，P<0.05]。

圖5 兩組患者WOMAC評(píng)分比較森林圖

2.6 Meta分析VAS評(píng)分 共有2項(xiàng)研究[18,21]結(jié)局指標(biāo)報(bào)道VAS評(píng)分；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果(圖6)表明，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組VAS評(píng)分較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-15.49,95%CI(-18.84，-12.15)，P<0.01]。

圖6 兩組患者VAS評(píng)分比較森林圖

2.7 總有效率發(fā)表偏倚分析 繪制總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖，漏斗圖大致呈對(duì)稱(chēng)分布，不存在明顯發(fā)表偏倚(圖7)。但本研究納入文獻(xiàn)有限，漏斗圖可能存在誤差，因此需謹(jǐn)慎解釋其結(jié)果。

圖7 總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

膝骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重者可導(dǎo)致下肢殘疾，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量[24]。膝骨關(guān)節(jié)炎好發(fā)于中老年人，隨社會(huì)老齡化進(jìn)程加快，膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率逐漸升高。目前治療膝骨關(guān)節(jié)炎的手段較多，臨床常采用局部或全身使用非甾體類(lèi)抗炎藥，或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸、富血小板血漿等新型治療方法，但以上療法存在較多不良反應(yīng)，因此探索治療膝骨關(guān)節(jié)炎的有效治療方法具有重要意義[25]。

本研究對(duì)壯骨關(guān)節(jié)膠囊或其聯(lián)合西藥療法與常規(guī)西藥治療KOA進(jìn)行Meta分析。研究結(jié)果表明，與常規(guī)西藥療法比較，壯骨關(guān)節(jié)膠囊或聯(lián)合西藥療法可提高臨床治療總有效率。與常規(guī)西藥治療比較，單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用壯骨關(guān)節(jié)膠囊可以明顯降低WOMAC評(píng)分、VAS評(píng)分。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為膝骨關(guān)節(jié)炎歸為“痹證”范疇，其發(fā)病與肝腎不足，氣滯血瘀，風(fēng)寒濕等外邪侵?jǐn)_關(guān)節(jié)相關(guān)。因此，臨床應(yīng)當(dāng)以補(bǔ)益肝腎，活血通絡(luò)，祛風(fēng)除濕以及強(qiáng)筋健骨等作為治療原則。壯骨關(guān)節(jié)膠囊由狗脊、續(xù)斷、桑寄生、淫羊藿、骨碎補(bǔ)、雞血藤、補(bǔ)骨脂、乳香、獨(dú)活、沒(méi)藥等補(bǔ)腎壯骨，活血化瘀中藥組成；方中桑寄生、補(bǔ)骨脂、續(xù)斷起補(bǔ)腎強(qiáng)骨，祛風(fēng)除濕之功效；乳香、沒(méi)藥、雞血藤行氣活血，化瘀止痛；狗脊、獨(dú)活祛風(fēng)除濕，消腫止痛；以上方藥共同發(fā)揮補(bǔ)益肝腎，活血化瘀以及疏通經(jīng)脈等作用[26-27]。在不良反應(yīng)方面，本研究發(fā)現(xiàn)壯骨關(guān)節(jié)膠囊或其與西藥的聯(lián)合療法與常規(guī)西藥治療比較，不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)壯骨關(guān)節(jié)膠囊存在肝損害等不良反應(yīng)相一致[14]。因此，明確壯骨關(guān)節(jié)膠囊導(dǎo)致肝損害的成分，降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有必要性。同時(shí)，本研究存在不足之處，本研究納入均為小樣本、單中心臨床研究，可能影響數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果；納入研究在實(shí)施盲法、測(cè)量盲法等方面存在不足，可能影響結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量結(jié)果。因此，為進(jìn)一步明確和驗(yàn)證壯骨關(guān)節(jié)膠囊的臨床療效和安全性，未來(lái)仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大樣本臨床隨機(jī)試驗(yàn)。

本研究結(jié)果表明，壯骨關(guān)節(jié)膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎具有良好的臨床療效，但發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)與常規(guī)西藥治療無(wú)明顯差異。為進(jìn)一步評(píng)估和驗(yàn)證壯骨關(guān)節(jié)膠囊在膝骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用，未來(lái)可開(kāi)展更多更高質(zhì)量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，深入驗(yàn)證其作用機(jī)制。