亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        基于mTOR/p70S6K信號通路探討中醫(yī)藥治療甲狀腺惡性腫瘤作用機制進展

        2023-01-05 21:50:27路振凱房國偉王經(jīng)武黃延芹
        陜西中醫(yī) 2022年3期
        關(guān)鍵詞:海藻磷酸化中醫(yī)藥

        路振凱,房國偉,王經(jīng)武,黃延芹

        (1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟南 250014;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟南 250014)

        近年來甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病率不斷升高,隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的不斷發(fā)展,對信號通路的研究已成為臨床相關(guān)疾病的研究熱點,同時利用中醫(yī)藥的優(yōu)勢治療甲狀腺惡性腫瘤受到廣泛關(guān)注,將分子通路與中醫(yī)藥相結(jié)合,從分子角度解釋中醫(yī)治療的科學(xué)性與優(yōu)勢,有助于中醫(yī)藥的良性發(fā)展。甲狀腺惡性腫瘤屬于中醫(yī)石癭范疇,其基本病機為氣滯、痰凝、瘀血結(jié)于頸前,臨床治療以“消癭散結(jié)”為基本原則。

        1 基于mTOR/p70S6K信號通路探討甲狀腺惡性腫瘤發(fā)病機制

        p70S6K是mTOR信號通路最重要的下游靶點之一,該分子的激活與蛋白質(zhì)的合成、細胞周期、細胞遷移等密切相關(guān)[1-2]。研究發(fā)現(xiàn),p70S6K分子上含有一個保守的絲/蘇氨酸激酶催化域,在腫瘤細胞中該催化域上的Thr389被磷酸化,從而進一步激活Thr229,兩者的激活促使p70S6K自我抑制狀態(tài)被完全解除,磷酸化p70S6K以及真核起始因子4E-BP1從而達到最佳活性狀態(tài),為腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移提供了物質(zhì)基礎(chǔ)和動力,促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[3-7]。甲狀腺惡性腫瘤細胞長期處于高度增殖、高代謝的狀態(tài),能夠快速募集mTOR上游信號分子PI3K的p85調(diào)節(jié)亞基,激活p110α催化亞基,磷酸化PI3K,使得PIP2定向轉(zhuǎn)化為可以活化具有同源底物PH結(jié)構(gòu)域的信號分子PIP3,PIP3在磷脂酰肌醇依賴蛋白激酶 PDK1的作用下,通過PH結(jié)構(gòu)域與Akt結(jié)合,促使Akt的Ser473和Thr308位點磷酸化,Akt被完全激活,并直接磷酸化下游分子mTOR,進一步促進p70S6K的活化,從而調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長增殖,為腫瘤細胞提供生長增殖所必需的營養(yǎng)[8]。閆斌等[9]通過對甲狀腺髓樣癌、甲狀腺乳頭狀癌以及甲狀腺良性病變各甲狀腺細胞中mTOR/p70S6K信號表達分析發(fā)現(xiàn),甲狀腺惡性腫瘤細胞中p70S6K表達的陽性率顯著高于良性甲狀腺細胞。另有實驗證實,抑制PI3K/mTOR/p70S6K通路,能有效抑制甲狀腺惡性腫瘤細胞的增殖[10]。此外,在甲狀腺惡性腫瘤細胞高代謝狀態(tài)下,AMP/ATP比值升高,mTOR/p70S6K信號通路被過度激活,促使細胞凋亡起始因子半胱天冬酶失活,進而影響到細胞凋亡的級聯(lián)反應(yīng),抑制癌細胞凋亡,促進腫瘤的發(fā)展[11-13]。研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺乳頭狀癌自噬相關(guān)基因的表達中mTOR通路相關(guān)分子的表達水平明顯高于對照組,mTOR在自噬早期通過逆轉(zhuǎn)糖酵解的過程,抑制生理性的蛋白轉(zhuǎn)換,促進腫瘤進展[14-16]。同時Meta分析結(jié)果顯示,阻斷mTOR/p70S6K相關(guān)分子可降低腫瘤的發(fā)病率[17]。抑制甲狀腺乳頭狀癌細胞中mTOR/p70S6K通路的表達,能夠有效限制甲狀腺乳頭狀癌細胞的遷移[18-19]。以上均提示了mTOR/p70S6K信號通路在甲狀腺惡性腫瘤細胞中的重要地位。

        2 中醫(yī)藥基于mTOR/p70S6K通路對石癭的認識和作用

        2.1 石癭病機與mTOR/p70S6K通路的相關(guān)性 中醫(yī)認為石癭的基本病機無外乎正虛邪實,以痰、瘀為首的有形之物,在氣機運轉(zhuǎn)不暢的前提下堆積。情志作為癭病最主要的發(fā)病因素,主要受肝主疏泄功能的影響?!夺t(yī)經(jīng)溯源集》曰:“凡病之起也,多由乎郁,郁者,滯而不通之意”,臨床上以癭病為首的相關(guān)疾病發(fā)生,多在于郁,氣結(jié)滯澀為郁,不通則為郁。《臨證指南醫(yī)案》中言:“因情志不遂則郁而成病矣”,明確指出情志問題是郁滯發(fā)生的關(guān)鍵,肝為氣機運轉(zhuǎn)之樞紐,喜條達,故抑郁則肝氣郁結(jié),氣機不暢,從而導(dǎo)致甲狀腺相關(guān)疾患的發(fā)生?!锻饪普凇ぐ`瘤論》云:“夫人生癭瘤之癥,非陰陽正氣結(jié)腫,乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成”??傊嗅t(yī)將石癭發(fā)病的機理概括為肝氣失于疏泄,無力推動氣機運轉(zhuǎn),氣滯痰凝血瘀為首的病理產(chǎn)物堆積,日久痰瘀凝結(jié)于頸前,且以正虛為本,邪實為標(biāo)。筆者認為可以從mTOR/p70S6K通路調(diào)節(jié)信號的角度對石癭的病機進行闡述,mTOR/p70S6K通路通過上下游分子信號傳遞,發(fā)揮其調(diào)節(jié)細胞生長、凋亡、自噬及參與免疫抑制、細胞遷移作用,與中醫(yī)肝主疏泄功能相吻合。中醫(yī)認為肝氣條達則氣行有力,能夠推動精微物質(zhì)遍布全身,五臟六腑皆得到滋養(yǎng),使得臟腑功能正常運轉(zhuǎn);反之肝氣郁滯,氣行受阻,胃雖能受承化物,但無力推動其運輸,五臟得不到營養(yǎng)精微的滋養(yǎng),正氣便日漸虛損,臟腑功能失司,經(jīng)絡(luò)痹阻,有形之邪于頸部堆積,日久發(fā)病。mTOR通路正常的表達,信號傳導(dǎo)得當(dāng),蛋白的合成加工過程有條不紊,傳遞過程正常運轉(zhuǎn)從而為人體內(nèi)環(huán)境的正常運行提供物質(zhì)基礎(chǔ)。反之mTOR的異常調(diào)控,無論是上游信號還是下游靶點哪一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)紊亂,都將促使磷酸化,代謝產(chǎn)物不斷積累,為腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展提供便利條件。故可以從mTOR通路傳遞信號的角度解釋中醫(yī)理論的肝主疏泄,肝氣條達、信號傳遞正常,機體內(nèi)部便有推動力,促使精微物質(zhì)遍布全身,各臟腑功效得以發(fā)揮。反之肝郁氣滯、信號傳遞紊亂,有形之邪體內(nèi)大量堆積,細胞增殖無度,一方面臟腑得不到滋養(yǎng)而功能退化,另一方面堆積的代謝產(chǎn)物聚集而發(fā)病。因此中醫(yī)肝主疏泄功能與mTOR/p70S6K通路具有一定相似性。

        2.2 中醫(yī)藥基于mTOR/p70S6K信號通路在甲狀腺惡性腫瘤中的作用 周學(xué)?!蹲x醫(yī)隨筆》提到:“凡臟腑十二經(jīng)之氣化,皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之”,臟腑之氣化是臟腑發(fā)揮生理功能的前提,更可以理解為臟腑憑借氣化來發(fā)揮功能,周學(xué)海指出只有在肝膽之氣化的鼓舞推動下,少陽樞紐條達,五臟六腑之功能方能正常。臨床上肝郁氣滯的患者多表現(xiàn)出急躁易怒、善太息的情志問題,長期情志抑郁的狀態(tài)誘發(fā)甲狀腺問題,疏肝解郁是治療核心。郁金具有疏肝解郁之功效,在癭病的治療上經(jīng)常使用,劉靜冰等[20]通過對自噬相關(guān)蛋白LC3-II的研究發(fā)現(xiàn),郁金能夠做到有效降低mTOR信號通路中自噬相關(guān)分子的磷酸化水平,抑制腫瘤進展。疏肝解郁的同時,消除病理產(chǎn)物;活血化瘀同樣重要,目前已有研究證實,應(yīng)用活血化瘀功效的中藥制劑,能夠刺激Akt磷酸化的表達,提高p70S6K生物活性,進一步調(diào)節(jié)細胞周期,調(diào)節(jié)惡性腫瘤細胞的增殖,抑制腫瘤進展[21]。 活血祛瘀是將體內(nèi)堆積的病理產(chǎn)物排出的過程,結(jié)合石癭痰凝瘀血阻滯于頸部的病機,甲狀腺惡性腫瘤細胞中mTOR信號通路相關(guān)分子的過表達狀態(tài)以及腫瘤細胞過度增殖的現(xiàn)象與之呼應(yīng)。筆者認為,活血化瘀更是改善細胞內(nèi)部的分子通路表達,祛除病理狀態(tài)下的細胞,調(diào)節(jié)細胞周期?!秲?nèi)經(jīng)》云:“肝主藏血”,是肝臟發(fā)揮其功能的內(nèi)在條件。惲鐵樵在《生理新語》中指出:“惟肝含血管最富,故取生物之肝剖之,幾乎全肝皆血……故肝為藏血之臟器”。必須在血液的滋養(yǎng)下肝臟才能夠完全發(fā)揮主疏泄的功能,故臨床上治療肝臟疾病,一方面須疏肝理氣,另一方面則須重視養(yǎng)血補血。以當(dāng)歸補血湯為代表的補血之法,益氣與補血共施,治其根的同時,還兼顧活血行氣,在石癭治療中應(yīng)用廣泛。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補血湯可以靶向調(diào)控病理狀態(tài)下mTOR通路的失衡,調(diào)節(jié)細胞自噬,有效改善受損的甲狀腺細胞[22]。隨著石癭的進展,疾病后期,甲狀腺惡性腫瘤患者常常出現(xiàn)口干喜飲、皮膚干枯等津液耗竭的癥狀,這是久病傷陰的表現(xiàn),以麥冬為代表的滋陰潤燥類中藥,能有效緩解以上癥狀,實驗證實麥冬通過抑制過表達的p70S6K磷酸化水平,使腫瘤細胞停滯于G1期,從而減緩腫瘤的進展[23-24]。無論是疏肝理氣、活血化瘀還是益氣補血的中藥,在甲狀腺惡性腫瘤的治療上均應(yīng)用廣泛,同時已有大量實驗數(shù)據(jù)支撐這些中藥通過調(diào)節(jié)mTOR分子通路發(fā)揮作用。

        海藻玉壺湯是治療石癭的常用方,方中海藻、昆布、海帶軟堅散結(jié)為君藥,臣以清半夏、貝母化痰散結(jié),陳皮、青皮疏肝理氣,川芎、當(dāng)歸活血化瘀,且能促進主藥軟堅散結(jié)之功,獨活通經(jīng)活絡(luò),連翹解毒共為佐藥,甘草調(diào)和諸藥為使,全方共奏疏肝散結(jié)、化痰除瘀之功。海藻玉壺湯可治療氣滯、痰凝、瘀血阻滯導(dǎo)致的咽喉部不適,胸悶氣短,乏力,納差等,同時可明顯縮小甲狀腺結(jié)節(jié)以及甲狀腺腫瘤。后世醫(yī)家通過大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)海藻、昆布兩味中藥是治療石癭的首選藥物[25]?,F(xiàn)代藥理學(xué)顯示,昆布、海藻內(nèi)含有多種復(fù)合型多糖、微量元素以及硒化物,屬于富碘中藥,具有抗腫瘤,提高免疫力,抗氧化應(yīng)激,縮小甲狀腺腫瘤等功效[26]。昆布、海藻富含的硒化物成分通過降低PI3K、mTOR、p70S6K的磷酸化,抑制該信號通路的表達,促進腫瘤細胞的凋亡,并通過抑制原癌基因,促進抑癌基因等過程影響DNA甲基化,抑制甲狀腺腫瘤細胞的進展[27]。朱慧秋等[28]研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺惡性腫瘤細胞中硒化物處于顯著缺乏狀態(tài),該狀態(tài)降低了機體的免疫應(yīng)激反應(yīng),誘導(dǎo)腫瘤進程。昆布、海藻富含大量的海藻多糖,其通過抑制p70S6K磷酸化表達,降低糖酵解的水平,抑制癌細胞的穩(wěn)定性,限制甲狀腺腫瘤細胞的進展。海藻多糖通過促進NK細胞的活化、淋巴細胞的成熟,誘導(dǎo)腫瘤壞死因子的產(chǎn)生,提高抑癌基因p53的表達,進而改變腫瘤細胞間的通訊,抑制腫瘤細胞膜上鈉泵的活性,抑制腫瘤進展。唐琳琳[29]在海藻糖衍生物DMBT抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移作用的研究中發(fā)現(xiàn),海藻糖衍生物通過作用于Akt/mTOR通路抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。另外,多種中藥復(fù)方在治療甲狀腺惡性腫瘤效果較好,如甲亢寧膠囊通過激活A(yù)MPK,降低mTOR/p70S6K的磷酸化程度,誘導(dǎo)細胞自噬和凋亡,抑制甲狀腺細胞的過度增殖,保護損傷的甲狀腺組織。

        3 小 結(jié)

        針對甲狀腺惡性腫瘤病機的活血養(yǎng)血、疏肝理氣、消癭散結(jié)和滋陰潤燥之品,能夠調(diào)節(jié)mTOR通路上的分子磷酸化表達,調(diào)節(jié)自噬和凋亡等途徑,改善甲狀腺惡性腫瘤的進展。已有大量證據(jù)證實中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)mTOR/p70S6K信號通路在甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要地位。

        猜你喜歡
        海藻磷酸化中醫(yī)藥
        海藻保鮮膜:來自海洋的天然“塑料”
        軍事文摘(2023年18期)2023-10-31 08:10:50
        海藻球
        中醫(yī)藥在惡性腫瘤防治中的應(yīng)用
        中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用
        海藻與巖石之間
        ITSN1蛋白磷酸化的研究進展
        歐盟:海藻酸、海藻酸鹽作為食品添加劑無安全風(fēng)險
        從《中醫(yī)藥法》看直銷
        中醫(yī)藥立法:不是“管”而是“促”
        MAPK抑制因子對HSC中Smad2/3磷酸化及Smad4核轉(zhuǎn)位的影響
        成人麻豆视频免费观看| AV无码免费不卡在线观看| 农村国产毛片一区二区三区女| 91精品国自产拍老熟女露脸| 国产成年女人毛片80s网站| 久久免费看少妇高潮v片特黄 | 伊人久久五月丁香综合中文亚洲 | 91老司机精品视频| 免费人成黄页网站在线观看国产 | 综合色就爱涩涩涩综合婷婷| 亚洲欧美日韩综合久久久| 日本中文字幕一区二区高清在线| 国产诱惑人的视频在线观看| 国产黄大片在线观看画质优化| 国产福利姬喷水福利在线观看| 国产女人体一区二区三区| 91成人国产九色在线观看| 亚洲 中文 欧美 日韩 在线| 国产欧美VA欧美VA香蕉在| 国产又粗又猛又黄色呦呦| 亚洲天堂精品一区入口| 国产乱码精品一区二区三区四川人 | 在线观看免费a∨网站| 丰满人妻中文字幕乱码| 人妻少妇69久久中文字幕| 欧美内射深喉中文字幕| 久久久久亚洲精品天堂| 精品人妻日韩中文字幕| 日本熟妇美熟bbw| 成人天堂资源www在线| 亚洲国产日韩av一区二区| 日韩精品一区二区三区在线视频| 国产美女在线精品免费观看| 国产肉体XXXX裸体784大胆| 日本女同视频一区二区三区| 比较有韵味的熟妇无码| 免费一级特黄欧美大片久久网| 国产亚洲一区二区三区三州| 免费的日本一区二区三区视频| 麻豆亚洲av永久无码精品久久| 美女黄频视频免费国产大全|