喬林靜，李志新，李國(guó)臣，白 楊

(保定市第一中醫(yī)院，河北 保定 071000)

育齡期女性同居1年以上，有規(guī)律性生活，未避孕而未孕的，稱為不孕癥[1]。世界衛(wèi)生組織指出，21世紀(jì)不孕不育將成為僅次于心腦血管疾病和腫瘤的第三大頑疾[2]。排卵障礙、輸卵管因素、子宮因素、宮頸因素、免疫性因素均可導(dǎo)致不孕癥，其中免疫性不孕是指因免疫性因素導(dǎo)致的不孕，免疫性不孕癥約占不孕癥患者的10%～30%[3]。目前已有研究證實(shí)，免疫功能異常在不明原因的不孕及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中起重要作用[4]。

河北省名中醫(yī)李國(guó)臣教授從事臨床工作30余年，在治療不孕不育方面有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，尤擅治療免疫性不孕，李國(guó)臣教授認(rèn)為免疫性不孕病機(jī)總由肝腎不足，同時(shí)外感六淫，瘀、熱、濕互結(jié)，故治療應(yīng)著重補(bǔ)益肝腎，兼理氣、化瘀、清熱、除濕。

1 免疫性不孕中醫(yī)病因病機(jī)

《素問》記載“正氣內(nèi)存，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，正氣相對(duì)于邪氣而言即為機(jī)體免疫力，正邪相爭(zhēng)引起臟腑陰陽(yáng)氣血失和，沖任胞宮失養(yǎng)，兩精難以相搏致不孕，這是古人對(duì)人體免疫力最早的認(rèn)識(shí)[5]。“免疫”這一名詞最早見于明代《免疫類方》，指的是“免除疫癘”，也就是防治傳染病的意思。

不孕癥歸屬中醫(yī)“無(wú)子”“斷續(xù)”“絕子”“滑胎”等范疇。受孕是復(fù)雜的生理過程，須肝腎充足，任脈通調(diào)，沖脈旺盛，氣血和暢，胞宮按時(shí)滿溢，才能排卵、受孕?！秲?nèi)經(jīng)》明確了“腎-天癸-沖任-胞宮軸”理論，腎為先天之本，腎氣充足則正氣旺盛。古代醫(yī)家治療不孕癥的代表方如六味地黃湯、毓麟珠、泰山磐石散等亦是補(bǔ)腎代表方，臨床應(yīng)用療效頗佳，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，以上方劑內(nèi)的大部分藥物有調(diào)節(jié)免疫的作用[6-8]。

2 免疫性不孕西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

西醫(yī)將由于免疫性因素所導(dǎo)致的不孕癥稱為免疫性不孕，分為抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵子抗體等多種因素，其中抗精子抗體最為多見[9]。免疫性不孕的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為由于女性生殖道炎癥，導(dǎo)致局部滲出，免疫細(xì)胞進(jìn)入生殖道，精子抗原吸收增加，使機(jī)體對(duì)精子抗原產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫反應(yīng)，從而干擾受精[10]。此外，若男性患有尿道炎、睪丸炎等，血睪屏障破壞，精子漏出或者巨噬細(xì)胞進(jìn)入生殖道吞噬精子，激活免疫系統(tǒng)，引起精子自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗精子抗體[11]。

3 本虛標(biāo)實(shí)，分期論治

李教授認(rèn)為免疫性不孕癥病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，以肝腎虧虛為本，以肝郁、血瘀、濕熱為標(biāo)。《醫(yī)宗金鑒·婦人心法要訣》記載，婦人之病“病多憂忿郁傷情”，女子生性多郁，年久不孕之患者求子心切，情志不舒，思慮無(wú)窮，加之家庭社會(huì)之壓力，肝郁化火，皆難有子[12]。肝氣郁結(jié)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的心理應(yīng)激相似，心理應(yīng)激反應(yīng)可干擾下丘腦-垂體-卵巢軸，引起生殖內(nèi)分泌紊亂，以致不孕[13]。肝為厥陰，所謂厥陰者，兩陰交盡，陰盡陽(yáng)生，為陰中之陽(yáng)臟，肝火旺者陰陽(yáng)平衡失調(diào)；肝火旺者，又易生風(fēng)，風(fēng)火入血分，免疫可呈亢進(jìn)狀態(tài)，導(dǎo)致免疫性不孕。中醫(yī)認(rèn)為，精血同源，腎精不足，無(wú)以化源，致氣血虧虛，氣虛則血行緩慢而致瘀[14]。腎虛與血瘀并非孤立存在，而是相互依存，腎虛必兼血瘀，血瘀則可加重腎虛[15]。機(jī)體感受外界濕熱邪毒，或者診刮、人流導(dǎo)致濕熱邪毒蘊(yùn)結(jié)胞宮，難以攝精成孕。故此，本病以肝腎不足為本，肝郁、血瘀、濕熱為標(biāo)，治療應(yīng)遵循標(biāo)本兼顧的原則，在補(bǔ)益肝腎的同時(shí)，疏肝解郁，活血化瘀，清利濕熱。李國(guó)臣認(rèn)為“調(diào)經(jīng)和種子”是治療免疫性不孕癥的關(guān)鍵，“種子必先調(diào)經(jīng)，經(jīng)調(diào)自易成孕”[16]。

李國(guó)臣教授根據(jù)月經(jīng)周期，提出以六味地黃湯加減，分期治療免疫性不孕。經(jīng)后期腎陰不足，重在養(yǎng)血滋陰，六味地黃湯加女貞子、墨旱蓮、枸杞、龜甲等滋腎固精；經(jīng)間期重陰轉(zhuǎn)陽(yáng)，在滋陰的基礎(chǔ)上加入理氣活血藥物以益氣活血，促進(jìn)陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化，六味地黃湯加丹參、紅花、桃仁、川芎、雞血藤、香附、郁金等促進(jìn)氤氳期陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化；經(jīng)前期陰消陽(yáng)長(zhǎng)，消耗陰精，治以滋陰扶陽(yáng)，六味地黃湯加仙茅、淫羊藿、菟絲子、肉蓯蓉、杜仲、續(xù)斷等扶助陽(yáng)長(zhǎng)；行經(jīng)期重陽(yáng)轉(zhuǎn)陰，“留得一分瘀濁，影響一分新生”，治以行氣活血化瘀，六味地黃湯加山楂、香附、紅花、青皮、木香、桃仁、牛膝等祛瘀生新[17-18]。

4 典型病案

蔡某，女，28歲，2020年9月23日初診，以“結(jié)婚5年余，自然流產(chǎn)2次，至今3年未避孕未孕”為主訴?；颊?015年結(jié)婚，分別于2016年、2017年自然流產(chǎn)1次后至今未避孕未孕，初潮14歲，月經(jīng)周期35～40 d，經(jīng)期5 d，月經(jīng)量中，色黯紅，有血塊，伴痛經(jīng)。2019年6月開始月經(jīng)2～3個(gè)月一行，經(jīng)期5 d，量、色、質(zhì)同前?？滔乱姡涸陆?jīng)周期第11天，腰酸腹墜，善太息，口干咽燥不欲飲，神清，精神可，寐可，夜尿清頻，大便可，舌黯，舌下脈絡(luò)粗，苔薄，脈細(xì)。輸卵管造影、性激素六項(xiàng)、婦科彩超及婦科檢查未見明顯異常。免疫學(xué)檢查：抗心磷脂抗體(ACA)、子宮內(nèi)膜抗體(+)、β2GP1 23 RU/ml。男性精液常規(guī)檢查未見異常。中醫(yī)診斷：繼發(fā)性不孕，肝腎虧虛兼血瘀證；月經(jīng)后期。治法：滋養(yǎng)肝腎、活血化瘀、佐以疏肝理氣。處方：熟地黃24 g，丹參、菟絲子、黨參、黃芪各20 g，山萸肉、茯苓、山藥各12 g，澤瀉、丹皮、女貞子、墨旱蓮、柴胡、天花粉各9 g，紅花、川芎、麥冬各10 g，7劑，水煎服，每日1劑，分2次早晚分服；阿司匹林腸溶片75 mg口服，1次/d；BBT監(jiān)測(cè)排卵；給予心理疏導(dǎo)。

2020年9月30日二診：患者月經(jīng)周期第18天，BBT監(jiān)測(cè)無(wú)排卵跡象，服藥后諸癥皆緩，伴少量無(wú)色無(wú)味白帶，舌脈如前。處方：囑繼服上方7劑，余醫(yī)囑同前。

2020年10月7日三診：患者月經(jīng)周期第25天，BBT監(jiān)測(cè)無(wú)排卵跡象，白帶量多，質(zhì)黏稠，呈透明狀，偶有腰酸腹墜不適，情緒欠佳，舌黯紅，舌下脈絡(luò)粗，苔薄，脈沉弦。經(jīng)陰道彩超監(jiān)測(cè)卵泡示：左側(cè)卵巢內(nèi)見17 mm×14 mm卵泡，內(nèi)膜厚8 mm，囑繼續(xù)監(jiān)測(cè)排卵，指導(dǎo)同房。中藥口服，具體方藥：熟地黃24 g，丹參20 g，菟絲子、雞血藤、覆盆子、合歡皮各15 g，山萸肉、茯苓、山藥、柴胡各12 g，五靈脂、紫石英、枸杞子、鉤藤各10 g，澤瀉、丹皮各9 g，7劑，水煎服，每日1劑，分2次早晚分服；阿司匹林腸溶片75 mg口服，1次/d。

2020年10月14日四診：現(xiàn)月經(jīng)周期第32天，訴10月11日監(jiān)測(cè)卵泡已排，基礎(chǔ)體溫升高2 d，輕微乳脹，舌黯，舌下脈絡(luò)粗，苔薄，脈沉弦。中藥口服，具體方藥：熟地黃24 g，菟絲子20 g，山萸肉、茯苓、山藥各12 g，陳皮、澤瀉、丹皮各9 g，桑寄生、覆盆子、續(xù)斷、淫羊藿、麥冬、砂仁各10 g，12劑，水煎服，每日1劑，分2次早晚分服；12 d后測(cè)血HCG；地屈孕酮片10 mg，2次/d，口服；阿司匹林腸溶片75 mg口服，1次/d。

2020年10月26日五診：患者月經(jīng)周期第44天，26日查血HCG示：206 mIU/ml，P 16.4 ng/ml?；颊咴V腹墜，腰酸，分泌物稍多，色黃，無(wú)陰道出血，小便可，大便秘結(jié)，舌黯紅，苔薄白，脈細(xì)滑數(shù)。治以補(bǔ)腎養(yǎng)血，固沖安胎。處方：黨參、黃芪各20 g，白術(shù)、黃芩、砂仁、熟地、白芍、苧麻根、續(xù)斷各10 g，菟絲子、桑寄生各15 g，10劑，水煎服，每日1劑，分2次早晚分服；繼續(xù)予地屈孕酮片10 mg口服，2次/d；阿司匹林腸溶片75 mg口服，1次/d；密切注意有無(wú)陰道出血情況。

2020年11月6日六診：患者訴偶有惡心及腰酸、胸脹，無(wú)腹墜及陰道出血，舌黯，苔薄白，脈細(xì)滑數(shù)。婦科B超示：子宮增大，其內(nèi)可見一大小約1.1 cm×0.8 cm孕囊，未見胎芽胎心。血HCG>10000 mIU/ml，P 27.8 ng/ml。免疫學(xué)檢查：ACA(+)，β2GP1 17 RU/ml?；颊咴V既往2次自然流產(chǎn)均發(fā)生在孕40 d左右，未見胎心及胎芽，故繼續(xù)予保胎治療。處方：繼服上方10劑；繼續(xù)予地屈孕酮片10 mg口服，2次/d；阿司匹林腸溶片75 mg口服，1次/d；10 d后復(fù)查B超。

2020年11月20日七診：B超示已見胎心胎芽，無(wú)其他不適癥狀。2021年4月隨訪，患者已孕7月余，胎兒發(fā)育良好。

按：本病患者自然流產(chǎn)2次，繼發(fā)性不孕3年，屬本虛標(biāo)實(shí)之證?；颊哐岣箟?，口干咽燥不欲飲，夜尿清頻，是腎陰陽(yáng)兩虛的證候；善太息，舌黯，舌下脈絡(luò)粗則是氣滯血瘀的證候，故辨病為繼發(fā)性不孕，證屬肝腎虧虛兼血瘀。李教授根據(jù)四期用藥思路，月經(jīng)后期滋養(yǎng)肝腎、活血化瘀、佐以疏肝理氣，排卵期在滋養(yǎng)肝腎的同時(shí)著重祛瘀，妊娠期補(bǔ)腎養(yǎng)血，固沖安胎。至孕54 d，B超已見胎心胎芽。說(shuō)明臨床四期論治免疫性不孕效果較好。

5 小 結(jié)

六味地黃湯是補(bǔ)益肝腎代表方，《成方便讀》云：“此方大補(bǔ)肝脾，真陰不足，精血虧虛等證”[19-20]，古人用補(bǔ)必兼瀉邪，邪去補(bǔ)乃得力。六味地黃湯中熟地黃為君藥，甘，微溫，歸肝、腎、心經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、益陰血的作用。山藥、山茱萸、茯苓為臣藥；山藥，甘，平，歸脾、腎、肺經(jīng)，功擅補(bǔ)脾肺腎，滋陰益氣，固精止帶；山茱萸，酸，澀，微溫，歸肝、腎經(jīng)，補(bǔ)益肝腎；茯苓，甘，淡，平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，健脾寧心，利脾濕以助山藥養(yǎng)后天；澤瀉、丹皮為佐使藥，澤瀉清泄腎和膀胱的邪濁，丹皮清泄厥陰、少陽(yáng)相火[21]。方中補(bǔ)腎中藥能夠增強(qiáng)下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，誘發(fā)排卵，并且有研究顯示六味地黃湯有增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫作用，熟地黃可提高T細(xì)胞的增殖能力，促進(jìn)IL-2的分泌，對(duì)體液免疫之抗體有抑制作用，山萸肉可增強(qiáng)免疫功能，治療抗精子抗體、抗心磷脂抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體等多種免疫性不孕及肝腎不足封閉抗體不足之免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。六味地黃湯加黨參、黃芪扶正祛邪，提高免疫功能，枸杞、菟絲子、續(xù)斷、女貞子、墨旱蓮等補(bǔ)腎藥以養(yǎng)先天生殖之本，丹參、雞血藤、川芎、紅花等活血化瘀藥擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，抗血栓形成，柴胡、香附、陳皮等理氣化滯。同時(shí)，聯(lián)合心理疏導(dǎo)，循循善誘，增強(qiáng)患者信心。排卵期加紫石英、五靈脂等促進(jìn)卵泡及時(shí)排出，增加受孕概率；受孕后予黃芩、砂仁、續(xù)斷、菟絲子、桑寄生等滋腎安胎。