黃沾任，寧金月，李漢卿，陳念平

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是全球第六大常見癌癥，每年新發(fā)病例數(shù)居惡性腫瘤第五位，死亡率更是位于惡性腫瘤的第三位［1］。由于肝癌在早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，初次就診時約39.0% ~ 53.6%已是肝癌晚期，而晚期肝癌患者的中位生存期（mOS）僅有 4.2～7.9 個月［2-4］。鑒于索拉非尼及侖伐替尼作為晚期肝癌的一線治療藥物已經(jīng)不能滿足臨床需要，國內外學者正在探索不同的治療方案來延長中晚期肝癌患者的生存期，包括免疫治療、免疫聯(lián)合靶向治療、肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）聯(lián)合靶向及免疫治療、經(jīng)動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合免疫治療、雙免疫聯(lián)合治療等。

目前已有多個研究證實血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與肝癌腫瘤組織微環(huán)境中的免疫細胞之間存在相互作用。腫瘤組織中的VEGF 一方面可以促進血管的形成，從而起到營養(yǎng)腫瘤的作用，另一方面也可以通過增加腫瘤微環(huán)境中腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）的募集、增強免疫抑制細胞（如腫瘤相關巨噬細胞、調節(jié)性T 細胞、白介素?10 等）的免疫抑制作用、減少樹突狀細胞的分化成熟及抗原呈遞等，從而促進腫瘤細胞的免疫逃逸［5-8］。此外，腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞本身可以分泌 VEGF 等促血管生成因子［9］，而由 VEGF 驅動的血管生成增加了腫瘤相關巨噬細胞（tumor?associated macrophages，TAM）對腫瘤部位的浸潤，再加上TAM 通過分泌金屬蛋白酶等來破壞脈管系統(tǒng)的穩(wěn)定性，從而導致腫瘤的侵襲和轉移［10］。在腫瘤組織中，腫瘤血管和正常血管的結構和功能不同，抗血管生成的靶向藥物可以改變腫瘤微環(huán)境，使血管正常化［11］。正是基于腫瘤微環(huán)境中血管生成與免疫調節(jié)之間的關系，國內外學者正在嘗試包括PD?1/PD?L1 抑制劑與血管內皮生長因子抑制劑、多靶點激酶抑制劑在內的多種聯(lián)合降期方案，期待能解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，增強免疫治療療效，達到1+1>2 的效果。本文主要介紹免疫聯(lián)合靶向治療在晚期肝癌轉化降期治療方面的研究進展。

1 免疫聯(lián)合靶向一線治療晚期肝癌的臨床研究

IMbrave150 納入了501 例未接受過系統(tǒng)治療的中晚期肝癌患者，分為阿特利珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合組和索拉非尼單藥組，聯(lián)合組可使生存時間（OS）和疾病進展（PD）風險分別下降42%、41%，并能顯著延長患者的中位OS 和中位無病生存期（PFS）（19.2個月vs.13.4個月，6.9個月vs.4.3個月），其中，中國患者的中位總生存（mOS）為24 個月vs.11.4個月。根據(jù)mRECIST標準，聯(lián)合組的客觀緩解率（ORR）明顯高于單藥組（35.4%vs.13.9%）。聯(lián)合組和單藥組在3~4 級不良反應發(fā)生率分別為63%和57%，雖然聯(lián)合用藥的安全性與單藥一致，但仍需警惕聯(lián)合用藥可能帶來的出血（25%vs.17%），尤其是存在有食管胃底靜脈曲張的患者［12-14］?；谠撗芯坑^察到的顯著療效，2020 年5 月29 日，F(xiàn)DA正式批準阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（T+A 方案）成為晚期肝癌的一線治療方案，2020 年中國臨床腫瘤學會（CSCO）也正式將該方案列為一線治療方案。

帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療100名不可切除肝癌患者的單臂、前瞻性、開放標簽Ib 期研究［15］（KEYNOTE?524 研究）表明，聯(lián)合組基于mRECIST標準的ORR率為46%（95%CI：36.0%~56.3%），中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為8.6 個月和mPFS 為9.3 個月；其mOS 更是達到了22 個月。該研究未出現(xiàn)新的不良反應，也沒有出現(xiàn)肝炎爆發(fā)情況?；谠撗芯拷Y果，F(xiàn)DA 將該方案定為不可切除肝癌的突破性一線治療方案。帕博利珠單抗+侖伐替尼與侖伐替尼+安慰劑的Ⅲ期臨床研究也正在進行中（LEAP?002；NCT03713593）。除此之外，日本學者應用阿維魯單抗聯(lián)合阿西替尼一線治療晚期肝癌的Ib 期研究也證實了其安全性及療效［16］，不過該研究僅納入了22 名晚期肝癌患者，且在治療過程中，由于不良反應的原因，超過一半患者減半劑量或停用阿西替尼。

不僅進口藥物在肝癌轉化治療方面取得了良好的療效，高效便宜的國產免疫藥物也為國內廣大肝癌患者帶來了希冀。國內首次大規(guī)模應用信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比索拉非尼一線治療不可切除肝癌的2~3 期臨床研究也取得了良好的療效和可控的安全性［17］。雖然與 IMbrave150 相比，其ORR 率偏低，但該研究人群具有HBV 感染率高、肝外轉移率高、肝功能差、AFP 值高、ECOG評分差、腫瘤負荷大等特點，更加符合中國肝癌患者的實際情況，有可能會得到國內醫(yī)患的青睞。Han 等［18］人應用安羅替尼聯(lián)合 PD?1 單抗 AK105 一線治療不可切除肝癌，也取得了較好的療效和可接受的安全性，且其出現(xiàn)3 級或更高的與治療相關的不良反應事件遠低于IMbrave150（19.4%vs.63%），但該研究存在樣本量少、HBV 率低的缺點，還需要更大樣本量和更符合中國肝癌患者實際臨床情況的臨床研究來驗證該方案的實際療效。

2 免疫聯(lián)合靶向二線治療晚期肝癌的臨床研究

雖然晚期肝癌的綜合治療在臨床上有了一定的應用，但并非所有患者都能從中獲益，對于既往曾接受過全身或局部治療后進展或不耐受的患者，能否適用免疫聯(lián)合靶向治療，目前尚無相關共識。瑞戈非尼單藥二線治療晚期肝癌的3 期臨床試驗取得了較好的療效［19］，是第一個被批準用于肝癌二線治療的靶向藥物；目前，瑞戈非尼聯(lián)合信迪利單抗對比瑞戈非尼二線治療不可切除肝癌的臨床研究正在進行中（NCT04718909）。

卡瑞利珠單抗單藥二線治療晚期肝癌取得了良好的療效和可控的安全性［20］，2020 年 3 月 4 日我國已正式批準其為肝癌的二線治療方案。徐建明等人首次報道了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在晚期肝癌的一線治療和二線治療中具有良好的療效和安全性［21］。該研究分成了一線治療組和既往靶向治療后疾病進展或不耐受的二線治療組，分別納入了70 例和120 例患者，其ORR 分別為34.3%和22.5%，mPFS分別為5.7個月和5.5個月；與治療相關的≥3級不良反應事件發(fā)生率為77.4%，最常見的不良反應事件為高血壓病、AST 升高、中心粒細胞減少。該試驗是在中國25 個研究中心進行的，并且是目前卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌相關研究中HBV感染率最高的，也更加符合中國的肝癌患者HBV 感染率高的情況。根據(jù)mRECEST 評價標準，一線治療和二線治療的ORR并沒有統(tǒng)計學差異，研究者認為這可能和樣本量小以及二線治療患者曾接受過索拉非尼治療相關。袁國盛等人［22］回顧性分析了國內5 個研究中心、共94 例卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在晚期肝癌二線治療中的療效及安全性，也證實了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在晚期肝癌二線治療中的療效和安全性。目前卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對比索拉非尼一線治療晚期肝癌的全球多中心隨機3 期臨床研究正在進行中（NCT03764293）。以上所述的相關臨床研究見表1。

表1 肝癌免疫聯(lián)合靶向藥物治療的相關臨床研究

3 免疫聯(lián)合靶向治療適用人群的選擇

目前，對于免疫聯(lián)合靶向治療人群的選擇，不同國家和地區(qū)存在不同的標準。2021V5 版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）肝膽腫瘤指南中建議，T+A 方案僅適用于Child?Pugh A 級的不可切除肝癌患者。日本2021 年肝細胞癌管理指南［23］中認為所有Child?Pugh B 級患者都不具備包括免疫聯(lián)合靶向在內的全身性治療的條件；建議對于沒有肝外轉移、無大血管侵犯、腫瘤數(shù)目≥4 個的Child?Pugh A 級患者，可以將全身性治療作為二線治療方案；對于伴有大血管侵犯的Child?Pugh A 級患者，還是優(yōu)先考慮肝切除、TACE 或者HAIC，只有在Vp3 和Vp4 分型時才首選T+A 方案；全身性治療也是伴有肝外轉移的Child?Pugh A 級患者的唯一治療方案；對于TACE 治療后出現(xiàn)血管侵犯的患者，首選全身性治療，該指南認為此時HAIC 不太可能有反應。

在國內，對于早中期肝癌一直秉持著手術切除為主的觀念，對于不可切除的肝癌患者，首選介入治療；《基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細胞癌轉化治療中國專家共識（2021 版）》中則建議對CNLC?Ⅲ期和BCLC C 期患者先行轉化治療，降期后再行根治性治療可獲得比直接手術更長的生存獲益［4］。目前我國2021 版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范更新工作已啟動，期待能夠對轉化病人的選擇進行進一步的指導。

4 免疫聯(lián)合靶向治療療效預測

由于免疫治療存在假性進展、超進展、延遲應答等情況，在治療過程中可能會影響醫(yī)患雙方的信心，因此，研究人員也在探索分子層面的預測指標，其中比較熱門的預測指標是循環(huán)腫瘤細胞DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）、程序性細胞死亡配體?1（programmed cell death ligand，PD?L1）、腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）以及錯配修復缺陷（mismatch repair deficient，MMR），但上述標志物的療效預測目前仍存在爭議。但在多種實體腫瘤的免疫治療中，無論PD?L1 的表達呈陽性或陰性都能從中獲益［24］。有推測認為高TMB腫瘤可能攜帶有更多的腫瘤抗原，從而成為被激活的免疫細胞的靶點［25］，但晚期肝癌TMB 值較低，約為 4 個突變/Mb［26］；有研究［27］通過繪圖判斷和分析接受PD?1 或PD?L1 抑制劑的27 種腫瘤（包括HCC）患者的TMB 水平與ORR 之間的關系觀察到兩者之間存在顯著相關性。亦有學者提出動態(tài)檢測這些指標，期待可以指導臨床上對靶向聯(lián)合免疫治療敏感患者的篩選和療效預測，但由于基因檢測費用高、相關研究報道少，加上腫瘤異質性和個體差異性等原因，國內2020 年出版的《肝膽腫瘤分子診斷臨床應用專家共識》中暫不推薦對于接受靶向或免疫治療的患者進行常規(guī)性基因檢測，但是鼓勵結合臨床實際情況進行一定的探索。除此之外，Zheng 等人［28］首次應用基因測序技術觀察到，接受免疫治療的肝癌患者其腸道菌群的變化與免疫治療療效有關，并認為其有可能作為免疫治療療效預測的一種新途徑。另有研究發(fā)現(xiàn)，肝癌免疫治療過程中出現(xiàn)甲狀腺功能減退可能是預后良好的預測因素［29］。

5 展 望

晚期肝癌患者的轉化降期治療給廣大肝癌患者帶來了新的希望，除了免疫聯(lián)合靶向外，其它治療方案也取得了較好的療效，如FOLFOX?HAIC 聯(lián)合靶向及免疫治療方案、TACE 聯(lián)合免疫治療方案、立體定向放射治療、雙免疫聯(lián)合治療等［30-34］，逐步打破了中晚期肝癌治療手段少、轉化率低的局面，促進了中晚期肝癌全身治療和局部治療相結合的治療理念的發(fā)展，期待更多的綜合性治療方案能夠給中晚期肝癌患者帶來更長的生存獲益。