蘇 琦

(湖南省腫瘤細胞與分子病理學重點實驗室 南華大學衡陽醫(yī)學院腫瘤研究所，湖南省衡陽市 421001)

雖然隨著社會進步與發(fā)展，腫瘤的總發(fā)病率呈下降趨勢，但是，2020年全球新增癌癥病例仍然達1 930萬例，死亡人數(shù)近1 000萬例，其中，消化系統(tǒng)腫瘤新增約509萬余例(26.4%)，死亡約361萬例(36.1%)[1]。據(jù)2022年報告，中國每年新增癌癥病例約406.4萬例，新增癌癥死亡241.35萬例，而結直腸癌(colorectal cancer，CRC)、胃癌(gastric cancer,GC)與肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)發(fā)病率與死亡率皆居前5位[2]。并且，患者就診時大多已是中晚期，常規(guī)手術和化療效果較差，且存在抗藥性，從而5年生存率低[1-2]。因此，探討消化系統(tǒng)腫瘤侵襲轉移機制與治療靶點至關重要。

近年來，非編碼RNA(noncoding RNA,ncRNA)在腫瘤中的作用已經成為研究熱點。ncRNA包括long ncRNA(lncRNA)、microRNA(miRNA)與Circular RNA(circRNA)，廣泛參與消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病過程。特別是，lncRNA與CircRNA可作為競爭性內源性RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)的誘餌或海綿，競爭性隔離miRNA，從而調節(jié)其下游靶基因的表達水平。這種復雜的lncRNA-miRNA-mRNA與CircRNA-miRNA-mRNA網絡，通過調節(jié)細胞的生長和生存、EMT和轉移、腫瘤干細胞的維持、代謝、自噬、化療耐藥和血管生成，在腫瘤的生物學過程中發(fā)揮著重要的作用[3]。因此，非編碼RNA在腫瘤中的作用已經成為研究熱點，本專欄重點概述非編碼RNA在結直腸癌、胃癌與肝癌中的作用，希望為腫瘤發(fā)生與治療提供新視角和潛在靶點。

1 ncRNA與結直腸癌

1.1 ncRNA在結直腸癌的表達與調控

ncRNA通過lncRNA/circRNA-miRNA-mRNA軸調控結直腸癌的生物學行為與化療敏感性。例如，ABHD11-AS1在CRC中高表達，其可被海綿吸收miR-361-3p、miR-1231、miR-330-5p、miR-1301-3、pmiR-133a等miRNA調節(jié)靶基因表達，通過PI3K/Akt、表觀遺傳機制和m6A RNA修飾等信號通路，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[4]。CRC組織中circEGFR高表達，其通過miR-106a-5p/DDX5/Akt軸促進CRC細胞增殖、遷移和侵襲[5]。CCAT2作為多種抑癌miRNA的ceRNA，如miR-4496、miR-493、miR-424、miR-216b、miR-23b、miR-34a、miR-145、miR-200b和miR-143等，通過海綿作用改變相關調控軸促進腫瘤進展[6]。miR-299-3p過表達可抑制CRC細胞增殖、遷移、侵襲與促進凋亡，機制與抑制OCT4B1 mRNA與蛋白的表達有關[7]。

1.2 ncRNA與GLI家族

膠質瘤相關癌基因蛋白(glioma associated oncogene proteins,GLI)家族成員GLI4在CRC組織中高表達，與淋巴結轉移有關，GLI4高表達可增加CRC細胞增殖、EMT和干性水平[8]。lncRNA1106通過吸附miR-449b-5p調控GLI4促進CRC細胞增殖、遷移和干細胞特性[9]。AIM2在CRC中低表達，并可下調GLI1表達，通過AIM2-Akt-mTOR-GLI1信號軸抑制CRC細胞增殖、遷移和EMT[10]。Rab1A在CRC組織中表達上調，與腫瘤大小、淋巴結轉移和TNM分期相關，Rab1A可激活mTOR/GLI1軸促進CRC細胞增殖、遷移和EMT[11]。

1.3 ncRNA與LIMK1

LIMK1在CRC中高表達與患者臨床特征及預后密切相關[12]。潘志兵等[13]研究顯示，LIMK1高表達可通過抑制LIMK1/cofilin1通路促進CRC細胞增殖與遷移侵襲。

2 ncRNA與胃癌

2.1 ncRNA在胃癌的表達與調控

研究發(fā)現(xiàn)，miR-21、miR-106b、miR-25、miR-214、miR-18a、miR-191和miR-93等表達上調，miR-375、miR-148a、miR-92、miR-155和miR-564等表達下調，可能成為胃癌診斷和預后的標志物[14]。并且，miR-185、miR-451、miR-122-5p、miR-130a、miR-124、miR-519b-3p、miR-451a、miR-196b、miR-100等通過與各自的靶基因結合，增強胃癌細胞的放療敏感性[15]。另外，miR-495、miR-193b、miR-139-5p、SLC25A5-AS1和miR-195-5p等可失活PI3K/Akt/mTOR和Wnt/β-catenin通路抑制增殖與耐藥性，而miR-194、miR-324-3p和LINC00355等可激活兩種通路抑制GC細胞凋亡[16]。ncRNA通過ceRNA調控GC進展，例如，XIST在GC組織和細胞中上調，參與miR-497/MACC1軸調控GC細胞的增殖和侵襲；HOTAIR吸附miR-126上調VEGFA和PIK3R2，激活PI3K/Akt/MRP1通路促進對順鉑耐藥；H19下調miR-22-3p表達，通過miR-22-3p/Snail1信號通路促進腫瘤增殖、侵襲、遷移和EMT；circNRIP1可通過miR-149-5p/Akt1/mTOR軸促進GC細胞增殖、遷移和侵襲[17]。研究顯示，miR-299-3p在胃癌(gastric cancer，GC)組織和細胞低表達，并通過下調PAX3抑制GC細胞增殖和侵襲與誘導凋亡[18]。HCP5在GC細胞中高表達，而沉默HCP5通過調控miR-299-3p/SMAD5軸抑制GC細胞增殖、遷移侵襲與促進凋亡[19]。

2.2 ncRNA與糖酵解

凌暉等[20]提示，ncRNA調控糖酵解在胃癌發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，而HIF-α與糖酵解密切相關[20-21]。研究顯示，HIF-1α上調HYPAL，通過miR-431-5p/CDK14軸激活Wnt/β-catenin信號通路，誘導GC細胞增殖與抑制凋亡[22]。NPRA通過與HIF-1α結合阻止HIF-1α的降解，增加HIF-1α表達，提高VEGF水平，促進血管生成和腫瘤轉移[23]。

2.3 ncRNA與鐵死亡

鐵死亡是一種新的程序性細胞死亡形式，在腫瘤細胞中可抑制腫瘤的進展。ncRNA參與了鐵死亡的生物學過程，從而影響癌癥的生長[24]，例如，circ_0008035可促進GC細胞增殖，減少鐵積累和脂質過氧化，從而通過miR-599/EIF4A1軸抑制GC細胞的鐵死亡。miR-375可體內外降低GC細胞的干性，SLC7A11是miR-375的直接靶點，miR-375通過觸發(fā)SLC7A11依賴的鐵死亡減弱GC細胞的干性[25]。CPEB1通過ATF4/CHAC1通路抑制GC細胞twist1促進erastin誘導的鐵死亡[26]。ALOX15可促進胃癌細胞發(fā)生鐵死亡，胃癌中高表達的miR-203a-3p可靶向ALOX15 mRNA，減少ALOX15蛋白表達水平，抑制鐵死亡的發(fā)生[27]。

3 ncRNA與肝癌

3.1 ncRNA調控肝癌的發(fā)生發(fā)展

ncRNA在肝癌的表達和肝癌的發(fā)生、侵襲和轉移密切相關，例如，miR-125a抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制HCC的進展；lncRNA ATB上調TGF-β促進HCC細胞EMT和轉移；circRHOT1啟動NR2F6表達顯著促進HCC的生長和轉移[28]。白亮等[29]研究顯示，HCC組織與細胞中miR-580-3p表達下降，miR-580-3p可靶向COL11A1通過PI3K/Akt通路抑制肝癌細胞增殖與凋亡。最近發(fā)現(xiàn)與Wnt通路相關的CircRNA，如cZNF292、circβ-catenin、circZFR和circ_0067934在HCC中表達升高，與TNM分期和預后相關，并促進細胞增殖、遷移與侵襲；circ_0004018和circ_0003418與腫瘤大小、TNM分期和HBsAg水平呈負相關，通過調節(jié)細胞增殖、遷移和侵襲，促進癌癥的發(fā)展[30]。SNHG3在HCC中高表達，與腫瘤分期、腫瘤大小、轉移、門靜脈腫瘤血栓形成、復發(fā)呈正相關，SNHG3通過結合miR-128、miR-326和miR-214-3p，阻斷下游靶mRNA，促進細胞增殖、凋亡、轉移和侵襲與EMT[31]。circARNT2在HCC組織和細胞中上調，通過miR-155-5p/PDK1通路促進增殖、侵襲與順鉑耐藥[32]。

3.2 ncRNA與代謝

ncRNA在糖代謝中發(fā)揮作用，有氧糖酵解是HCC的重要標志。研究表明，circRPN2通過Akt/mTOR通路促進糖酵解重編程，加速ENO1降解和調控miR-183-5p/FOXO1軸抑制肝癌有氧糖酵解和轉移[33]。CAFs衍生的外泌體TUG1通過miR-524-5p/SIX1軸促進HCC細胞的遷移、侵襲和糖酵解[34]。HULC可增強LDHA和PKM2與FGFR1的結合，導致這兩種酶的磷酸化增加，從而促進糖酵解[35]。LNCAROD通過增強SRSF3介導的PKM向PKM2的轉換，以及海綿miR-145-5p上調PKM2，促進HCC細胞的增殖、遷移、侵襲、化療耐藥與有氧糖酵解[36]。近年來，發(fā)現(xiàn)從桑葚根分離的Morusin可顯著抑制HCC細胞增殖與增加G1阻滯，下調cyclin D1、cyclin D3、cyclin E、CDK2、CDK4和CDK6，上調p21和p27，通過激活AMPK/ACC磷酸化，減弱p-Akt、mTOR、c-Myc、HK2、PKM2和LDH表達以及抑制細胞中的乳酸、葡萄糖和ATP，而具有明顯的抗糖酵解作用，是一種有效的抗癌候選物質[37-38]。

4 總結與展望

ncRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，許多miRNA、lncRNA、circRNA與腫瘤密切相關，為提供腫瘤發(fā)生的新視角和潛在的治療靶點。如從腫瘤組織、血液和糞便樣本中，確定“理想的”診斷性標志物，對早期診斷與治療具有重要價值[39]?；趎cRNAs復雜的空間結構和生物功能，選擇性靶向腫瘤的ncRNAs，為研發(fā)小分子藥物的新途徑提供線索[40]，目前，發(fā)現(xiàn)黃酮類槲皮素可作用多種癌癥相關的ncRNA，抑制癌變和癌癥的發(fā)展[41]。選擇天然化合物作為HIF-1抑制劑，加速抗癌藥物的開發(fā)提供新的考慮[42]，如EGCG、nobiletin、Delphinidin等可下調HIF-1α通過多種途徑抑制腫瘤轉移與進展[43]。

綜上所述，基于ncRNA在消化系統(tǒng)腫瘤中的作用為未來診斷與治療開拓了廣闊的前景。目前，ncRNA在臨床上實際應用尚面臨極大挑戰(zhàn)與機遇，尚待今后進一步探索。