劉蓮 劉寧 蔡華波

下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）在不同部位和不同階段的臨床重要形式，是重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）患者可能罹患的嚴重并發(fā)癥之一，甚至可能導(dǎo)致死亡，因此需要早期預(yù)防、早期干預(yù)治療[1]。目前針對DVT 的預(yù)防措施主要采用抗凝藥物和機械預(yù)防的手段，但即使接受了常規(guī)預(yù)防性抗凝治療，所有入住ICU 的患者發(fā)生DVT 的風(fēng)險都較高（約10%）[2]。近年來多項研究指出，超聲多普勒檢測神經(jīng)肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）可增加靜脈血流速度及靜脈血流量[3,4]，為了更好地應(yīng)用NMES 預(yù)防VTE，本次研究將對近年來相關(guān)研究從下述幾個方面進行綜述。

1 NMSE預(yù)防下肢VTE的作用機制

2014 年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所臨床指南推薦使用一次性神經(jīng)肌肉電刺激裝置，降低靜脈血栓栓塞的風(fēng)險[5]。NMES 是指應(yīng)用電流脈沖，通過表面電極傳遞，觸發(fā)神經(jīng)動作電位序列的產(chǎn)生，以誘導(dǎo)人工肌肉收縮。NMES 刺激運動神經(jīng)可引起較大的募集活動，激活較多的肌纖維，肌肉主動發(fā)生節(jié)律性收縮，肌肉收縮的泵效應(yīng)可增強肌肉的血液循環(huán)，減輕水腫，防止肌肉萎縮，防止纖維化、硬化和痙攣[6]。

1.1 減少靜脈淤滯、增加靜脈回流 隨著血流減慢，紅細胞會聚集，聚集的紅細胞會形成超聲波可檢測到的回聲顆粒，稱為靜脈瘀滯（venous sludge，VS）。通過降低VS 來降低靜脈血栓栓塞的風(fēng)險是可行的。Lattimer 等[7]以25 名健康志愿者為研究對象，應(yīng)用腓總神經(jīng)刺激器于腓總神經(jīng)上進行NMES干預(yù)，引發(fā)腿部肌群的規(guī)律性收縮并產(chǎn)生有節(jié)奏的足背屈活動，同時采用多普勒超聲對志愿者的右腘靜脈的瘀滯情況進行持續(xù)不短于2 min 的檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：NMES 可顯著降低腘靜脈內(nèi)的靜脈瘀滯指數(shù)。臥床休息間小腿肌肉泵缺乏激活會導(dǎo)致靜脈淤滯，可導(dǎo)致DVT 形成，Broderick 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，健康受試者臥床休息4 h 后，腘靜脈血流量明顯下降47%，心率下降13%，即使短暫的臥床休息也會明顯減少下肢血流；然而，電刺激后可保持顯著更高的腘靜脈血流量和心率。全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的患者在術(shù)后恢復(fù)期間仍處于發(fā)生DVT 的高風(fēng)險中，Broderick 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后對患者雙側(cè)小腿進行NMES 干預(yù)，雙側(cè)下肢的靜脈血流流速和流量均較靜息時和對照組增加，因此住院恢復(fù)期使用小腿肌肉NMES可能有效預(yù)防DVT。

1.2 增強纖溶活性 持續(xù)激活肌肉泵不僅可以防止靜脈淤滯，還可以防止血液的高凝狀態(tài)，此外有研究顯示，NMES 可能會增加血液的纖溶活性。Izumi 等[9]研究結(jié)果顯示，手術(shù)后即刻，電刺激組患者的D-二聚體和可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物與對照組相比明顯降低（P＜0.05）。電刺激組DVT 的發(fā)生率為11%（5 例），而對照組為31%（14 例），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且未發(fā)現(xiàn)與電刺激相關(guān)的不良反應(yīng)。因此，NMES 可能通過增強機體的纖溶活性，改善血液高凝狀態(tài)，降低DVT的發(fā)生率。

1.3 抑制炎癥反應(yīng) 全身性炎癥反應(yīng)是血栓形成的一個高危因素[10]，可由感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等多種因素引起。經(jīng)過多年的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素是全身性炎癥反應(yīng)（systemic inflammatory response，SIR）的觸發(fā)劑，其后有多種細胞因子參與SIR 的最初啟動。肌肉收縮可促進骨骼肌纖維囊泡中白介素-6 的產(chǎn)生，并從肌肉分泌到循環(huán)中[11]，而白介素-6 可抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子-α 的產(chǎn)生，起到抗炎作用[12]。因此，NMSE 模擬的生理性肌肉收縮可能通過分泌白介素-6 起到了抗炎作用，但后續(xù)對血栓的形成的抑制作用仍需更多臨床試驗進行驗證。

2 NMES在預(yù)防重癥監(jiān)護室患者下肢DVT的應(yīng)用療效

血栓形成的獲得性危險因素或易感因素包括：既往血栓事件、近期大手術(shù)史、存在中心靜脈置管、創(chuàng)傷、制動、惡性腫瘤、妊娠、使用口服避孕藥、骨髓增生性疾病、抗磷脂綜合征以及其他一些重大疾病[13]。ICU 患者常合并多種高危因素，如：長期臥床、制動、血液高凝狀態(tài)等，絕大多數(shù)ICU 患者存在至少一項發(fā)生DVT 的危險因素，并且重癥病房患者轉(zhuǎn)出ICU 后仍屬DVT 的高發(fā)人群。Ojima 等[14]在研究中招募了不能自主移動下肢的患者，包括由于外傷性腦損傷、脊髓損傷或腦梗塞或出血導(dǎo)致下肢運動受限的患者和使用機械鎮(zhèn)靜劑的患者超過3 d 以上。在這項研究中納入了26 名患者，隨機分為肌肉電刺激（electrical muscle stimulation，EMS）組和對照組。EMS 組患者在入院后14 d 內(nèi)任意天數(shù)接受30 min 雙下肢EMS 治療，對照患者未接受EMS 治療。通過超聲測量腘靜脈和股總靜脈的峰值流速和直徑，然后使用公式計算靜脈流量。結(jié)果顯示EMS 增加了下肢的靜脈血流量，并且未出現(xiàn)與EMS相關(guān)的并發(fā)癥，且耐受性良好，作者推測EMS 可能對DVT 有預(yù)防作用，并且可能是預(yù)防深靜脈血栓的一種潛在方法，但EMS 預(yù)防DVT 的功效并未得到直接證實，需要一項大型隨機對照研究來闡明這一點。對于ICU 患者的DVT 預(yù)防，應(yīng)該刺激哪些肌肉，或者應(yīng)該刺激肌肉的時間、位置和強度尚不明確，這些要點也需要在未來的研究中進行評估。

2.1 NMES 與藥物預(yù)防性抗凝治療 在之前的薈萃分析中，與單獨使用NMES 相比，肝素已被證明在預(yù)防DVT 方面最有效。然而，在肝素禁忌的情況下，NMES 可顯著降低VTE 風(fēng)險。在出血高風(fēng)險的情況下，在肝素血栓預(yù)防方案中加入NMES 可提高療效。Katz 等[15]觀察到使用NMES 時，當(dāng)深靜脈中靜脈速度增加時，其纖維蛋白溶解作用可能與肝素協(xié)同作用。與此同時，肝素存在重大風(fēng)險，例如大出血、中風(fēng)、術(shù)后出血加重、肝素誘發(fā)的血小板減少癥和骨質(zhì)疏松癥，還需要在體重、懷孕和腎功能損害的極端情況下調(diào)整劑量[16]，而NMES 不會遇到這些問題。除了低分子肝素外，高危圍手術(shù)期患者可能會受益于電刺激，尤其是減肥手術(shù)、腹腔鏡癌癥手術(shù)等被認為是高風(fēng)險的患者，或脊髓損傷而不能活動的患者。故單純NMES 的應(yīng)用可作為抗凝藥物禁忌患者預(yù)防血栓的替代方案[17]。

2.2 NMES 與間歇性氣壓治療（intermittent pneumatic compression，IPC）對于出血風(fēng)險較高的患者或禁用抗凝藥的患者（如胃腸道出血、顱內(nèi)出血），IPC裝置是另一種預(yù)防VTE的方法。同時，IPC也是使用最廣泛的下肢VTE 的機械性預(yù)防方法[18]。小腿肌肉電刺激可改善靜脈回心血量，并且NMES 可增加靜脈流量及靜脈血流速度，甚至比IPC 在平均時間最大流速和最大靜脈流速上有所增加[19]。相比IPC 的被動壓縮系統(tǒng)，NMES 增加了患者自身肌肉的活動。此外，全身性炎癥有高度血栓形成傾向，通過骨骼肌收縮釋放的細胞因子可發(fā)揮間接抗炎作用，進而預(yù)防血栓。雖然尚無數(shù)據(jù)評估IPC 的皮膚并發(fā)癥，但皮膚破損是已知的并發(fā)癥，尤其是年老體弱者。截肢、燒傷或廣泛皮膚病變（如Stevens Johnson 綜合征）等實際問題也可能限制IPC 的使用[20]。IPC 的主要問題是患者依從性差、配套肢具不合身和體驗感不舒適等，對于配合度差的患者（如認知障礙、煩躁患者）則很可能無法使用。而某些NMES 設(shè)備佩戴簡單、便攜、舒適度高，無需外部電源（自帶鋰電池，續(xù)航時間長），不會限制患者的移動，患者的滿意度高。因此，NMES 可作為IPC 方案的替代方案。

2.3 NMES 與梯度壓力彈力襪（graduated compression stockings，GCS）GCS 是預(yù)防下肢VTE 及緩解/預(yù)防下肢腫脹的有效手段。有報道顯示，隨機對照試驗CLOTS1 評估了急性腦卒中一周內(nèi)的2 158 例患者，發(fā)現(xiàn)大腿長型GCS 并未減少癥狀性或無癥狀性近端DVT（主要結(jié)局）和VTE[21]。并且，逐級加壓彈力襪組的患者皮膚損傷（破裂、潰瘍、水泡和壞死）更常見，故動脈缺血和周圍神經(jīng)病變的患者不宜行該治療。而NMES 治療不僅無特殊禁忌，且具有設(shè)備體積小、續(xù)航時間長、操作便捷，對日常活動干擾小等優(yōu)勢。但關(guān)于NMES 和GCS對下肢血流動力學(xué)影響，對下肢靜脈血栓預(yù)防效果仍有待比較。

3 NMSE預(yù)防下肢DVT的干預(yù)參數(shù)

NMES 是一項應(yīng)用20～50 Hz 低頻電流通過電極刺激特定肌肉群使其抽搐或者收縮，繼而達到“功能”修復(fù)的技術(shù)。頻率、脈寬、強度、作用時間等都是所需要探究的重要參數(shù)。目前，國內(nèi)外研究顯示關(guān)于NMES 預(yù)防下肢DVT 形成的干預(yù)參數(shù)各不相同，為了規(guī)范NMES 的臨床應(yīng)用，有待進行大數(shù)據(jù)研究并制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 干預(yù)時機 適當(dāng)?shù)腻憻捄驮缙谙碌鼗顒訉τ陬A(yù)防DVT 很重要。然而，在重癥監(jiān)護期間，這樣的練習(xí)很困難，有時甚至是不可能的。急危重癥及大型手術(shù)的患者血漿處于高凝狀態(tài)，加上疼痛刺激和臥床，下肢DVT 發(fā)生風(fēng)險高。手術(shù)中靜脈血流瘀滯也是DVT 形成的重要因素[7]。Izumi 等[9]在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者接受手術(shù)的過程中即開始進行NMES 干預(yù)，血清D-二聚體和可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物水平顯著降低，減輕了靜脈瘀滯和血液高凝狀態(tài)。聶曉奇等[22]在腦出血患者發(fā)病24 h 內(nèi)即予以NMES 干預(yù)，深靜脈血栓發(fā)生率明顯下降，未發(fā)生不良事件，同時明顯改善了神經(jīng)功能的遠期預(yù)后。

3.2 干預(yù)頻次、時長及強度 對被刺激的肌肉以及所應(yīng)用的刺激參數(shù)和刺激的目的，采用的NMES的劑量通常有很大的不同，從每次刺激30 min，每天1 次，到每次刺激1 h，每天3 次不等，治療的總體時間從2 周到3 個月不等。目前，大部分研究中采用的干預(yù)頻次為1～3 次/天，每次干預(yù)時長20～30 min，均起到了良好的預(yù)防DVT 的作用。干預(yù)的早期以低強度刺激為宜，逐漸加大，最后以患者能夠耐受的最大強度為主[23,24]。

4 不足與展望

近年來，NMES 作為一種預(yù)防下肢靜脈血栓的新方法受到了越來越多的關(guān)注，但仍有相關(guān)問題有待解決：①目前眾多研究多集中在外科領(lǐng)域，缺乏在急危重癥患者中作用療效的觀察；②NMES 預(yù)防VTE 的潛在作用機制尚有待進一步探討；③缺乏最佳治療參數(shù)的研究，如干預(yù)時機、單次時長、強度、頻次等；④NMES 與其他靜脈血栓預(yù)防方法的聯(lián)合應(yīng)用效果；⑤NMES 治療療效、效果、舒適度、安全性等方面仍需要進一步臨床試驗結(jié)果進行驗證。