張百紅，岳紅云

0 引言

半世紀(jì)前，醫(yī)生和工程師都?jí)粝胗?jì)算機(jī)用于疾病診斷、資料存儲(chǔ)和信息交流[1]。今天，數(shù)字醫(yī)學(xué)逐漸發(fā)展并用于腫瘤治療[2]。未來十年，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)推動(dòng)的大縱向隊(duì)列研究將改變傳統(tǒng)的腫瘤臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，抗腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)將進(jìn)入數(shù)字、虛擬和精準(zhǔn)時(shí)代，腫瘤研究將更加多樣和包容[3-4]。

1 傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)是腫瘤學(xué)的重要組成部分，傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)不僅證明了腫瘤細(xì)胞毒藥物和分子靶向藥物的臨床價(jià)值，也奠定了目前大多數(shù)腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)[5]。然而，招募入組患者是完成臨床試驗(yàn)的主要瓶頸，約12%臨床試驗(yàn)最終獲得成功，大多數(shù)臨床試驗(yàn)因不能證明其安全或有效而失敗，其他失敗的原因包括設(shè)計(jì)缺陷、資金短缺或試驗(yàn)者招募不足和脫落等。為了提高試驗(yàn)成功率，研究者借助了人工智能。電子健康記錄、無線通信設(shè)備和深度機(jī)器學(xué)習(xí)等人工智能不僅節(jié)約了資金，也擴(kuò)大了試驗(yàn)性治療并加快了試驗(yàn)進(jìn)度。當(dāng)我們對(duì)腫瘤生物學(xué)的理解逐漸加深，腫瘤臨床試驗(yàn)也相應(yīng)地不斷進(jìn)步，整合了全分子圖譜、機(jī)器學(xué)習(xí)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)成為治愈腫瘤的關(guān)鍵。數(shù)字臨床試驗(yàn)和虛擬臨床試驗(yàn)不僅克服了傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的局限，也能夠增加試驗(yàn)人群的種族多樣性[6]。

臨床試驗(yàn)推動(dòng)腫瘤治療。傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)需要場(chǎng)地，類型多樣，見圖1。入組者往往住在試驗(yàn)場(chǎng)地附近以便于訪視，研究者和入組者在固定場(chǎng)地面對(duì)面地簽署知情書、篩選檢查、收集標(biāo)本和資料，這些試驗(yàn)用于研究腫瘤新藥的安全和療效[7]。不同臨床試驗(yàn)類型有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，干預(yù)試驗(yàn)主要研究生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的藥物或方案的效果，數(shù)據(jù)質(zhì)量高但受試人群小；真實(shí)世界數(shù)據(jù)提供了更多的信息，但質(zhì)量參差不齊；主方案設(shè)計(jì)可以在同一個(gè)總試驗(yàn)方案內(nèi)對(duì)多種試驗(yàn)?zāi)[瘤藥物或多種腫瘤類型同時(shí)進(jìn)行評(píng)估，效率更高。觀察試驗(yàn)努力尋找生物標(biāo)志物或治療策略，架起了干預(yù)試驗(yàn)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)之間的橋梁[8]。主觀察試驗(yàn)是一種新的臨床試驗(yàn)類型，聯(lián)合基于分子分型的主干預(yù)試驗(yàn)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)，提供了分子醫(yī)學(xué)快速進(jìn)入臨床的通路，回答了常規(guī)臨床試驗(yàn)不能回答的問題，也完美地將診斷和治療融入了干預(yù)試驗(yàn)[9]。但是，腫瘤分子特征和臨床狀態(tài)的復(fù)雜性需要尋找新的靶向藥物，這驅(qū)動(dòng)了大數(shù)據(jù)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的新臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)[10]。

2 數(shù)字臨床試驗(yàn)

數(shù)字技術(shù)影響著腫瘤的臨床試驗(yàn)。數(shù)字試驗(yàn)是評(píng)價(jià)新藥、器械等安全和療效最重要的方法，它通過數(shù)字技術(shù)遠(yuǎn)距離招募、篩選和入組適合患者，數(shù)字傳感器收集并傳回試驗(yàn)患者資料，但研究者并不需要會(huì)面。另外，數(shù)字臨床試驗(yàn)不需要傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的場(chǎng)地、設(shè)備和人力，但較傳統(tǒng)試驗(yàn)更加有效和快捷[11]。數(shù)字臨床試驗(yàn)得益于人工智能和無線傳輸?shù)倪M(jìn)步，需要互聯(lián)網(wǎng)接入，各種溝通也通過e-mail、電話或視頻完成。然而，數(shù)字臨床試驗(yàn)不是常規(guī)臨床試驗(yàn)過程的簡(jiǎn)單復(fù)制和數(shù)字轉(zhuǎn)化，而是圍繞入組試驗(yàn)者的重新思考和設(shè)計(jì)[12]。數(shù)字臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵因素包括三方面：數(shù)字招募和入組、數(shù)字資料收集和數(shù)字結(jié)果分析[13]，見圖2。

2.1 數(shù)字招募和入組

電子知情同意書和互聯(lián)網(wǎng)臨床試驗(yàn)可以簡(jiǎn)化知情同意程序并擴(kuò)大入組人群[14]。應(yīng)用移動(dòng)設(shè)備，試驗(yàn)者能夠更加容易地參加和共享他們的數(shù)據(jù)，機(jī)器學(xué)習(xí)或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用標(biāo)志物對(duì)試驗(yàn)患者精準(zhǔn)分組。入組患者線上獲得知情書和資料，相關(guān)檢查由遠(yuǎn)程醫(yī)學(xué)或研究護(hù)士完成，試驗(yàn)標(biāo)本通過研究護(hù)士和當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室收集，而試驗(yàn)藥物由研究護(hù)士送到家中并監(jiān)督其服用。

2.2 數(shù)字資料收集

移動(dòng)手機(jī)通過網(wǎng)絡(luò)提供了遠(yuǎn)程醫(yī)療和便攜式傳感器技術(shù)的技術(shù)平臺(tái)，手持設(shè)備就能夠獲得影像資料和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。便攜式傳感器通過非侵入檢測(cè)體液的生化指標(biāo)，從而實(shí)時(shí)提供連續(xù)的人體中代謝、微生物和激素等信息。移動(dòng)健康涉及傳感器、智能手機(jī)、社交媒體和定位追蹤技術(shù)，未來還包括語音視頻、圖解詞典、音頻采訪和人機(jī)交互系統(tǒng)[15]。電子傳感器也實(shí)時(shí)監(jiān)控和報(bào)告患者的服藥情況，和電子健康記錄一起追蹤和記錄患者各個(gè)生理系統(tǒng)的變化[16]，這些數(shù)據(jù)通過移動(dòng)設(shè)備提供給研究者。

2.3 數(shù)字結(jié)果分析

機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能通過分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)建立預(yù)測(cè)模型并得出研究結(jié)論。機(jī)器學(xué)習(xí)也為臨床試驗(yàn)提供了從預(yù)測(cè)治療反應(yīng)到鑒定新的治療靶標(biāo)等研究工具，從而提高了適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的能力[10]。

臨床研究公司Science 37已經(jīng)與多家制藥企業(yè)合作開展新藥臨床研究。Science 37提供遠(yuǎn)距離控制的臨床試驗(yàn)，不需要或少需要場(chǎng)地，患者可以在家里完成臨床試驗(yàn)而不受地域的限制。這種去中心化臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛟黾诱心己蜏p少脫落，也能提高臨床試驗(yàn)的種族多樣性。重要的是，快速招募可以使研究者較早地決定試驗(yàn)是否繼續(xù)進(jìn)行而不是直到試驗(yàn)失敗才終止[17]。除了考慮安全、隱私和數(shù)據(jù)質(zhì)量外，數(shù)字臨床試驗(yàn)更多關(guān)注患者招募、入組和隨訪。另外，研究者也需要處理他們自己的數(shù)字干擾問題。

3 虛擬臨床試驗(yàn)

虛擬現(xiàn)實(shí)通過在線治療幫助患者采取健康行為，這項(xiàng)技術(shù)正在改變現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)模式和臨床試驗(yàn)，見圖3。虛擬臨床試驗(yàn)可以模仿腫瘤患者如何對(duì)某一治療產(chǎn)生反應(yīng)，從而可能避免一個(gè)真實(shí)世界必定失敗的臨床試驗(yàn)。雖然模仿在很大程度上是理論的，但是數(shù)學(xué)模型能夠模仿虛擬腫瘤患者對(duì)某一藥物反應(yīng)如何。

3.1 數(shù)字藥物

人工智能通過模擬生物過程發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)并重新設(shè)計(jì)藥物，這些數(shù)字藥物首先通過虛擬患者和虛擬試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證[18]。合成生物學(xué)通過發(fā)現(xiàn)、認(rèn)識(shí)和重構(gòu)分子部件來編輯新的生物學(xué)功能，其與機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)生物體-生物機(jī)器人使真實(shí)的活體代替虛擬世界的數(shù)字，為數(shù)字藥物增添了新內(nèi)容[19]。Bryan等[20]應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)構(gòu)建了一個(gè)包含40個(gè)氨基酸殘基的微蛋白PD-MP1，它能夠特異地結(jié)合人PD-1/PD-L1。

3.2 虛擬患者

類似于工程產(chǎn)品制造前的模具，醫(yī)學(xué)數(shù)字分身應(yīng)用多種數(shù)據(jù)流計(jì)算機(jī)模擬個(gè)體患者的疾病過程[21]。數(shù)字分身是動(dòng)態(tài)功能的數(shù)字克隆而非真實(shí)的產(chǎn)品。醫(yī)學(xué)中患者特異的數(shù)字分身能夠?qū)崟r(shí)整合患者臨床資料從而模擬計(jì)算機(jī)刺激并預(yù)測(cè)患者反應(yīng)，聯(lián)合工程知識(shí)、觀察數(shù)據(jù)和人工智能為虛擬臨床試驗(yàn)提供理想的虛擬患者模型[22]。單細(xì)胞數(shù)字分身整合計(jì)算機(jī)模型中單細(xì)胞RNA資料從而推測(cè)對(duì)應(yīng)單細(xì)胞的代謝表型和自動(dòng)鑒定代謝亞群，為腫瘤臨床試驗(yàn)提供了新的工具[23]。

3.3 虛擬試驗(yàn)

機(jī)器學(xué)習(xí)分析數(shù)字藥物對(duì)虛擬患者治療的影響、預(yù)測(cè)治療反應(yīng)和建立療效模型。Koz?owska等[24]應(yīng)用虛擬臨床試驗(yàn)評(píng)估卵巢癌聯(lián)合治療的效果，結(jié)果顯示對(duì)化療抵抗細(xì)胞敏感的藥物可以增加鉑類藥物敏感度，而生物標(biāo)志物分層臨床試驗(yàn)的結(jié)果更多依賴藥物本身和腫瘤構(gòu)成而非標(biāo)志物。虛擬臨床試驗(yàn)應(yīng)用虛擬患者和模型干預(yù)從而降低試驗(yàn)成本，而傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的費(fèi)用相對(duì)較高。Sarrami-Foroushani等[25]證實(shí)虛擬臨床試驗(yàn)中的分流器治療腦動(dòng)脈瘤成功率和以前真實(shí)的三個(gè)臨床試驗(yàn)一致，發(fā)現(xiàn)虛擬臨床試驗(yàn)?zāi)軌虺晒?fù)制傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果、完成傳統(tǒng)試驗(yàn)不能實(shí)現(xiàn)的亞組分析以及發(fā)現(xiàn)治療失敗的可能因素。除了降低試驗(yàn)成本，虛擬臨床試驗(yàn)還能夠在臨床研究前獲得更多的數(shù)據(jù)、將試驗(yàn)群體擴(kuò)展至難以招募表型的患者、直接比較同一虛擬群體中兩種替代療法的效果和減少對(duì)入組患者的傷害。

諾華積極推進(jìn)遠(yuǎn)距離控制藥物臨床試驗(yàn)，這克服了傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的地域限制，同時(shí)也使更多人群參加臨床研究。近三年諾華和虛擬研究公司Science 37合作開展了10項(xiàng)虛擬臨床試驗(yàn)。人工智能軟件Trial Pathfinder能夠應(yīng)用真實(shí)世界資料模仿腫瘤臨床試驗(yàn)，學(xué)習(xí)優(yōu)化腫瘤試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)[26-27]。

4 未來精準(zhǔn)臨床試驗(yàn)

未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵領(lǐng)域之一是大縱向隊(duì)列研究，精準(zhǔn)臨床試驗(yàn)將是未來抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的方向。精準(zhǔn)腫瘤試驗(yàn)在生物標(biāo)志物指導(dǎo)下通過給患者提供更優(yōu)的治療選擇而明顯改善了腫瘤患者的預(yù)后[28]。虛擬分子腫瘤模塊、動(dòng)態(tài)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和數(shù)字分身等支持隊(duì)列選擇和試驗(yàn)入組。虛擬分子腫瘤模塊包括知識(shí)庫、評(píng)分模型、報(bào)告工具和虛擬聊天等，通過整合分子檢測(cè)結(jié)果、電子健康記錄數(shù)據(jù)和臨床指南為患者提出治療選擇。動(dòng)態(tài)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)從初始治療到未來決策考慮腫瘤的異質(zhì)性和進(jìn)化動(dòng)力學(xué)，并根據(jù)患者耐藥亞克隆出現(xiàn)的概率不斷調(diào)整治療方案[29]。腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)也需要更多的受試人群和更低的試驗(yàn)費(fèi)用，數(shù)字臨床試驗(yàn)和虛擬臨床試驗(yàn)克服了傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的局限，將極大地推動(dòng)藥物的發(fā)展和應(yīng)用。