曾春媛，程勇，徐浩

0 引言

前列腺癌常見于50歲以上的男性，其發(fā)病率居全球男性惡性腫瘤首位，死亡率居第二位[1]。中高危前列腺癌常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有研究表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量與無進展生存期及總生存期相關(guān)[2]。聯(lián)合應(yīng)用前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen,PSMA）正電子發(fā)射計算機體層攝影（positron emission tomography/computed tomography,PET/CT）和前哨淋巴結(jié)活檢，可使中高危前列腺癌患者淋巴結(jié)分期的準確性達到94%[3]。68Ga標記的PSMA對前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較好的診斷性能[4-5]，但68Ga的半衰期為68分鐘，遠程運輸存在一定的挑戰(zhàn)，而18F標記的PSMA半衰期為110分鐘，有利于長距離運輸，而且患者接受的輻射相對更少，圖像分辨率更高[6-7]。同時，18F標記的PSMA對膀胱的放射性劑量相對更低，尤其是18F-PSMA-1007在尿路的清除率極低[8]，對盆腔內(nèi)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷可能具有較高的準確性。為進一步了解18F標記的PSMA PET/CT對前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價值，我們進行此次Meta分析，以便為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料的納入與排除標準

納入標準：（1）18F標記的PSMA PET/CT用于評估前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或分期的文獻；（2）所有病灶以穿刺活檢或術(shù)后病理或臨床影像學(xué)隨訪作為診斷金標準；（3）能夠直接或間接獲取真陽性數(shù)（TP）、假陽性數(shù)（FP）、假陰性數(shù)（FN）及真陰性數(shù)（TN）的四格表數(shù)據(jù)；（4）以患者為分析單位的文獻，病例數(shù)不少于10例。

排除標準：（1）與本研究目的無關(guān)的文章；（2）綜述性文章、讀者來信、病例報告、會議摘要、動物實驗；（3）以患者為分析單位的文獻，病例數(shù)少于10例；（4）數(shù)據(jù)不齊全、無法直接或間接提取四格表數(shù)據(jù)的文獻。

1.2 文獻檢索

兩名研究者獨立通過計算機檢索中英文數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫包括：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等。檢索時間為2000年1月1日至2021年5月31日。英文檢索詞：prostatic neoplasms、prostate cancer、prostate carcinoma、PSMA、prostate-specific membrane antigen、18F-DCFPyL、18F-PSMA-1007、18F-DCFBC、positron emission tomography、PET、computed tomography、CT、lymph node。中文檢索詞：前列腺癌、前列腺特異性膜抗原、正電子發(fā)射計算機體層攝影。檢索方式為主題詞與自由詞結(jié)合，經(jīng)過多次預(yù)檢索后確定最終的檢索策略，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特點進行適當調(diào)整。以PubMed為例，檢索策略為：#1 Prostatic Neoplasms [Mesh] OR Prostate cancer OR Prostate carcinoma；#2 PSMA OR Prostate-specific membrane antigen；#3 DCFPyL OR PSMA-1007 OR DCFBC；#4 Positron emission tomography/computed tomography OR PET/CT；#5 Lymph node；#6#1 AND #2 AND #3 AND #4 AND #5。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

利用EndNote X9刪除重復(fù)文獻后，所有文獻均由兩名研究者獨立進行篩選，先瀏覽文獻的標題和摘要，根據(jù)納入標準和排除標準篩選出合適的文獻，并進行全文閱讀及提取相關(guān)數(shù)據(jù)。提取數(shù)據(jù)包括：第一作者、國家、發(fā)表年份、患者群體（新發(fā)或復(fù)發(fā)）、樣本量、年齡、研究類型、診斷標準、示蹤劑、TP、FP、FN、TN、分析單位。如研究中提供了兩名或以上觀察者的數(shù)據(jù)，則取平均值，遇到分歧時共同討論得出一致的結(jié)論，若仍有異議則請第三方?jīng)Q定。

1.4 文獻質(zhì)量評價

使用Cochrane推薦的QUADAS-2（第2版診斷準確性研究質(zhì)量評估工具）進行文獻質(zhì)量評價，該工具包括病例選擇、待評價試驗、金標準、病例流程和進展情況四個方面。分別由兩名評價者獨立對納入文獻進行質(zhì)量評價，若偏倚風(fēng)險低或適用性好則評估為“低風(fēng)險”、若偏倚風(fēng)險不清楚則評估為“不確定”，若偏倚風(fēng)險高或適用性差則評估為“高風(fēng)險”。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Meta-disc1.4和Stata 16.0軟件分析提取的四格表數(shù)據(jù)。首先，使用Spearman相關(guān)系數(shù)及綜合受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic,SROC）檢驗納入文獻是否存在閾值效應(yīng)，若P<0.05，提示存在閾值效應(yīng)，則擬合SROC曲線；若P>0.05，提示不存在閾值效應(yīng)，則使用Stata 16.0軟件包midas命令統(tǒng)計分析四格表數(shù)據(jù)，計算各研究的合并敏感度（sensitivity,Sen）、合并特異性（specificity,Spe）、合并陽性似然比（positive likelihood ratio,PLR）、合并陰性似然比（negative likelihood ratio,NLR）、診斷比值比（diagnostic odds ratio,DOR）和SROC曲線下面積（AUC）。通過異質(zhì)性指數(shù)I2和χ2檢驗評估各研究的異質(zhì)性。I2<25%為不存在異質(zhì)性，25%75%則為存在較大的異質(zhì)性。若異質(zhì)性較明顯，則進行Meta回歸分析明確異質(zhì)性的來源，如分析單位、研究類型、不同示蹤劑等，計算各亞組之間的Sen、Spe。使用Stata 16.0制作漏斗圖評估發(fā)表偏倚，檢驗水準P=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過檢索中英文數(shù)據(jù)初步檢出相關(guān)文獻664篇，使用Endnote X9軟件進行文獻管理，刪除重復(fù)文獻122篇，經(jīng)過閱讀標題和摘要排除不相關(guān)文獻484篇，對剩下的可能符合要求的58篇文獻閱讀全文，根據(jù)排除標準剔除無法直接或間接提取四格表數(shù)據(jù)的50篇文獻，最終篩選出符合納入標準的文獻8篇，見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

共納入文獻8篇，其中英文文獻7篇，中文文獻1篇；前瞻性研究5篇，回顧性研究3篇；共納入分析754例前列腺癌患者的2 101枚淋巴結(jié)。只納入新發(fā)病例的文獻5篇，只納入復(fù)發(fā)病例的文獻1篇，同時納入了新發(fā)和復(fù)發(fā)病例的文獻2篇。以淋巴結(jié)為分析單位的文獻3篇，以患者為分析單位的文獻4篇，以患者和淋巴結(jié)為分析單位的文獻1篇。以病理作為唯一診斷標準的文獻7篇，以病理、影像學(xué)及臨床隨訪資料作為診斷標準的文獻1篇。5篇文獻使用18F-DCFPyL作為示蹤劑，3篇使用18F-PSMA-1007作為示蹤劑，見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of included studies

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

采用RevMan 5.3軟件，根據(jù)QUADAS-2[16]中的條目對納入的8篇文獻進行質(zhì)量評價，結(jié)果顯示：大部分納入文獻在病例選擇、待評價試驗方面偏倚較小，而在金標準、病例流程和進展情況兩個方面可能存在一定的偏倚，見圖2。一篇文獻金標準的解讀未使用盲法[9]，部分文獻沒有足夠的信息判斷是否使用盲法[12,14-15]。部分病例因病情變化未完成手術(shù)，或因治療方案改變等原因無法獲得病理結(jié)果而未被納入最終的分析[8,10,13-14]，其中一篇文獻并非以病理作為唯一的診斷標準[11]。各納入文獻在病例的選擇、待評價試驗及金標準三方面的臨床適用性較好。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 異質(zhì)性分析 閾值分析結(jié)果提示Spearman相關(guān)系數(shù)為0.117（P=0.765），SROC曲線顯示各研究的數(shù)據(jù)點不呈“肩臂狀”分布，說明不存在閾值效應(yīng)，見圖3。Sen和Spe的異質(zhì)性結(jié)果顯示，PSen<0.01，I2Sen=89.51%；PSpe<0.01，I2Sen=97.38%，提示各納入文獻的Sen和Spe存在高度異質(zhì)性，見圖4。

2.4.2 診斷的準確性18F標記的PSMA PET/CT診斷前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)果顯示：Sen=0.82（95%CI:0.61～0.93）、Spe=0.98（95%CI:0.91～1.00）、PLR=45.7（95%CI:9.0～231.3）、NLR=0.18（95%CI:0.07～0.45）、DOR=251（95%CI:34～1851）、AUC=0.97（95%CI:0.95～0.98），見圖4。

2.4.3 Meta回歸分析 對本研究可能引起異質(zhì)性的原因進行Meta回歸分析，分析因素包括：研究類型、分析水平、放射性示蹤劑、是否只納入新發(fā)病例及術(shù)前淋巴結(jié)分期。結(jié)果顯示：以淋巴結(jié)為分析單位是引起Sen異質(zhì)性的主要原因，而前瞻性研究、使用放射性示蹤劑18F-PSMA-1007、只納入新發(fā)病例及術(shù)前淋巴結(jié)分期是引起Spe異質(zhì)性的主要原因，見表2。

表2 18F標記的PSMA PET/CT診斷前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Meta回歸分析結(jié)果Table 2 Meta-regression analysis results of 18F-labeled PSMA PET/CT for diagnosis of regional lymph node metastasis in prostate cancer

2.4.4 發(fā)表偏倚評估 使用Stata 16.0軟件繪制發(fā)表偏倚漏斗圖，其中橫坐標為DOR，縱坐標為有效樣本量的平方根的倒數(shù)（1/ESS1/2），見圖5。所有納入篇文獻中，P=0.56（t=-0.61,95%CI:-38.29,22.67），說明發(fā)表偏倚存在的可能性較小。

3 討論

中高危前列腺癌患者易發(fā)生區(qū)域或遠處轉(zhuǎn)移，部分臨床復(fù)發(fā)的患者，復(fù)發(fā)部位最先發(fā)生于前列腺床和盆腔淋巴結(jié)，因此對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確診斷至關(guān)重要，關(guān)系患者的管理及預(yù)后[2,17]。根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology,ASCO）指南，對于常規(guī)影像學(xué)檢查不明確或前列腺癌術(shù)后常規(guī)影像學(xué)檢查陰性而前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen,PSA）升高的患者，推薦行PSMA顯像，尤其是有意愿行挽救性放療的患者[18]。用于PSMA顯像的放射性示蹤劑主要有兩類，包括68Ga和18F標記的藥物。68Ga標記的PSMA主要缺點是半衰期較短、患者量多時生產(chǎn)成本較高及在膀胱的放射性相對較高，而18F標記的藥物可以彌補這樣的缺點[6]。有Meta分析表明，68Ga標記的PSMA PET/CT對前列腺癌術(shù)前淋巴結(jié)分期具有中度敏感度和高度特異性[19-20]，尚未有研究系統(tǒng)性總結(jié)18F標記的PSMA PET/CT對前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷性能，本文就此進行Meta分析。

18F標記的PSMA PET/CT示蹤劑主要有3種，分別是18F-PSMA-1007、18F-DCFPyL和18F-DCFBC，本研究納入文獻只包括前兩種。相對而言，18FPSMA-1007在膀胱的放射性劑量最低，對觀察骨盆內(nèi)的病灶可能更有優(yōu)勢，而其余兩種示蹤劑在膀胱內(nèi)均可有放射性積聚[8,21]。18F-PSMA-1007對前列腺癌根治術(shù)后的生化復(fù)發(fā)具有較高的檢出率，能夠檢測出盆腔或腹膜后的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[22]。在高危前列腺癌患者中，18F-DCFPyL PET/CT對前列腺內(nèi)腫瘤的檢測具有很高的敏感度，可以檢測到部分多參數(shù)磁共振成像（multiparametric magnetic resonance imaging,mpMRI）上漏診的腫瘤[23]。同時，18F-DCFPyL PET/CT能檢測出CT檢查陰性的病灶，對一些CT顯示沒有腫大的淋巴結(jié)，仍可表現(xiàn)為陽性，該檢查手段可作為原發(fā)性高危前列腺癌患者的一線成像方式，而且大部分患者不需要再進行額外的診斷性成像[24]。

CT及MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查方法均可用于評估前列腺癌患者的淋巴結(jié)分期，既往Meta分析表明CT和MRI診斷前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較低的敏感度，分別為0.42和0.39[25]。一項研究表明，18F-PSMA-1007 PET/CT、全身MRI及增強CT對前列腺癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的敏感度分別為0.87、0.37和0.26，前者具有較明顯的診斷優(yōu)勢，且能檢出上述兩種檢查方法均呈陰性的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[11]。18F-DCFPyL PET/CT對前列腺癌盆腔淋巴結(jié)的檢出率較mpMRI更高，在經(jīng)活檢證實的淋巴結(jié)病灶中，前者診斷敏感度更高（1.00vs.0.57）[14]。

本研究中，18F標記的PSMA PET/CT診斷前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為0.82，特異性為0.98，AUC值為0.97，說明18F標記的PSMA PET/CT對前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的診斷性能，尤其特異性很高，這意味著影像上診斷淋巴結(jié)陰性時，能更有效地排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能。一項納入6篇研究的Meta分析中[19]，其中5篇研究應(yīng)用68Ga標記的PSMA PET/CT作為成像方式，該研究對前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的敏感度為0.71，特異性為0.95，與本研究有相似的高特異性，但本研究的Sen相對更高。18F標記的PSMA半衰期相對更長，考慮到運輸過程，18F標記的示蹤劑可能更適用于臨床。

本研究所納入的文獻存在高度異質(zhì)性，對可能引起異質(zhì)性的因素進行Meta回歸分析，結(jié)果顯示以淋巴結(jié)為分析單位的敏感度高于以患者為分析單位（0.94vs.0.66），而特異性在兩個分析單位之間相差不大（0.99vs.0.97）。Tu等[20]應(yīng)用68Ga標記的PSMA PET/CT進行相關(guān)的Meta分析，結(jié)果也表明以淋巴結(jié)為分析單位的敏感度相對更高（0.70vs.0.63），且特異性亦較高（0.99vs.0.93），與本研究結(jié)果類似，但本研究的敏感度相對更高。這也說明以淋巴結(jié)為分析單位用于臨床診斷前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及進行臨床分期的準確性更高。在臨床研究中，由于研究方法存在差異，部分研究僅以患者或僅以淋巴結(jié)為分析單位，兩者均可作為診斷的性能指標[19-20]，本Meta分析的數(shù)據(jù)可為相關(guān)研究方法的選擇提供一些參考信息。關(guān)于特異性的分析結(jié)果顯示，前瞻性研究的特異性低于回顧性研究（0.93vs.1.00），這可能是因為在前瞻性研究中，部分納入患者因病情的變化無法按計劃進行手術(shù)或中途退出研究，導(dǎo)致少部分數(shù)據(jù)不能納入最終的分析，在一定程度上影響診斷的性能。同時，回顧性研究可能會出現(xiàn)選擇偏倚，導(dǎo)致診斷的性能偏高。應(yīng)用放射性示蹤劑18F-PSMA-1007的特異性較18F-DCFPyL相對更高（0.99vs.0.95），可能是由于后者通過尿路排泄，在膀胱內(nèi)有一定的放射性積聚，影響盆腔內(nèi)病灶的觀察，對盆腔內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷可能會出現(xiàn)假陽性的結(jié)果。只納入新發(fā)病例的亞組較包含復(fù)發(fā)病例的亞組特異性相對更高（0.99vs.0.97），可能因為部分復(fù)發(fā)病例失去手術(shù)指征，更多地通過活檢方式獲得組織病理學(xué)結(jié)果，而體積較小或影像學(xué)陰性的病灶在臨床上有更大的可能性不選擇活檢，這也可能出現(xiàn)選擇性偏倚，影響最終的統(tǒng)計結(jié)果。也可能是由于復(fù)發(fā)病例接受過不同的治療方案，轉(zhuǎn)移前列腺癌細胞的PSMA表達出現(xiàn)了一定的差異。18F標記的PSMA PET/CT對前列腺癌術(shù)前淋巴結(jié)分期具有中度敏感度及高度特異性，有助于準確評估疾病的臨床分期，指導(dǎo)治療方案的選擇。對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性前列腺癌，因本Meta分析納入的研究數(shù)量及樣本量較少，未進行統(tǒng)計分析，有待進一步的擴大研究補充說明。

本Meta分析的局限性：（1）納入的文獻相對較少，可能存在一定偏倚，仍需更多的研究進一步證實。（2）其中一篇納入文獻并非以病理作為唯一的診斷金標準，在一定程度上影響了Meta分析的準確性。（3）少部分研究金標準的解讀未使用盲法或無法判斷是否使用盲法，結(jié)果解讀可能存在偏倚。

綜上，18F標記的PSMA PET/CT對前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷具有較高的敏感度及特異性，其藥物半衰期及代謝特點具有較好的臨床適用性，有望在臨床上推廣應(yīng)用，有助于準確評估淋巴結(jié)分期，幫助臨床醫(yī)生根據(jù)不同患者的病情制定個體化的治療方案。