馮美麗，姚宇澤，安晶晶

(南京科技職業(yè)學(xué)院 環(huán)境工程學(xué)院，江蘇 南京 210044)

0 引言

植物病害蟲對殺蟲劑產(chǎn)生抗性的問題，常常是一個(gè)困擾人們的潛在問題，這也是為什么農(nóng)藥科研工作者一直尋求開發(fā)具有特殊作用機(jī)制的殺蟲劑的最重要原因之一。多年來農(nóng)藥科研工作者都在為發(fā)現(xiàn)特殊作用機(jī)制的殺蟲劑而努力。其中由日本農(nóng)藥株式社(Nihon Nohyaku)研發(fā)的氟蟲酰胺就是一種擁有特殊作用機(jī)制，化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎的新型殺蟲劑。氟蟲酰胺是屬于鄰苯二甲胺類殺蟲劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示[1-3]。氟蟲酰胺為魚尼丁受體激活劑，由于其特殊的作用機(jī)制，不僅與傳統(tǒng)的殺蟲劑無交互作用，而且對哺乳動(dòng)物安全[4-7]。氟蟲酰胺由日本農(nóng)藥株式社和拜爾公司共同開發(fā)，2008年上市[8]。

圖1 氟蟲酰的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖2為氟蟲酰胺的主要合成路線，由圖2可以看出，氟蟲酰胺是由3-碘鄰苯二甲酸酐(6)、2-甲基-1-甲硫基-2-丙胺(7)、4-七氟異丙基鄰甲苯胺(10)這三個(gè)重要的中間體合成的。這3個(gè)中間體決定了該條路線合成的難易程度，所以很有必要對這3個(gè)中間體的合成方法進(jìn)行研究。

圖2 氟蟲酰胺的合成路線

目前國內(nèi)外對3-碘鄰苯二甲酸酐(6)的合成方法報(bào)道較少，已報(bào)道的主要合成方法為：以2,3-二甲基碘苯為原料，用高錳酸鉀氧化生成3-碘鄰苯二甲酸[8]，在用乙酸酐進(jìn)行分子內(nèi)脫水得到目標(biāo)產(chǎn)物[9]，而原料2,3-二甲基碘苯需要通過2,3-二甲基硝基苯經(jīng)過還原[10]、碘代這兩步才能得到[11]，具體合成路線如圖3所示。在該條路線中，從2,3-二甲基碘苯合成3-碘鄰苯二甲酸，收率很低并且很不穩(wěn)定，最高一次的收率僅為6%，且反應(yīng)時(shí)間長達(dá)4天。因此重新設(shè)計(jì)合成路線，選用更廉價(jià)易得的鄰苯二甲酸酐為原料，經(jīng)過硝化[12]、還原、碘代，最后脫水得到目標(biāo)化合物。

圖3 3-碘鄰苯二甲酸酐的合成路線一

本合成路線第一步硝化反應(yīng)，由于取代基定位效應(yīng)的影響，會(huì)生成3-硝基鄰苯二甲酸(3)和4-硝基鄰苯二甲酸(3)這兩種同分異構(gòu)體，造成收率不高，僅為26.6%，但是由于起始原料易得、價(jià)格低，且后處理工藝簡單，與路線一相比，避免了從甲基氧化成羧基，相對而言收率有所提高，而且反應(yīng)時(shí)間大大縮短，因此路線一是更適合產(chǎn)業(yè)化的路線，具體合成路線如圖4所示。

圖4 3-碘鄰苯二甲酸酐(6)的合成路線二

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

1.1.1 儀器

有機(jī)合成標(biāo)準(zhǔn)磨口儀器，天津玻璃儀器廠；JJ-1型定時(shí)電動(dòng)攪拌器，江蘇金壇中大儀器廠；JL-500系列電熱器，江蘇蘆溝電熱器廠；SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；RE-85C型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海青浦滬西儀器廠；X-4型顯微熔點(diǎn)測定儀，江蘇金壇中大儀器廠；Agilent1260型液相色譜儀(美國，安捷倫科技有限公司)；Waters2695型液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國，沃特世科技(上海)有限公司)；AV-500核磁共振儀，瑞士Bruker公司。

1.1.2 試劑

發(fā)煙硝酸(AR)，南京化學(xué)試劑廠；鄰苯二甲酸酐(AR)，上海試劑三廠；還原鐵粉(AR)，上海試劑三廠；碘化鉀(AR)，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；鹽酸(CP)南京化學(xué)試劑廠；亞硝酸鈉(AR)，南京化學(xué)試劑廠；鄰甲苯胺(AR)，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；氫氧化鈉(AR)，南京化學(xué)試劑廠；乙酸酐(AR)，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；濃硫酸(CP)南京化學(xué)試劑廠。

1.2 合成方法

1.2.1 3-硝基鄰苯二甲酸(3)

在500 mL 四口瓶中加入濃硫酸65 mL(1.26 mol)和鄰苯二甲酸酐(2)50 g (0.338 mol)，緩慢加熱到80%使鄰苯二甲酸完全溶解后開始緩慢滴加25 mL (0.678 mol)的發(fā)煙硝酸，滴畢，在120 ℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h。反應(yīng)液冷卻后傾入300 mL水中，濾出析出的固體，用水重結(jié)晶，干燥后得白色晶體19 g，熔點(diǎn)211～215 ℃(文獻(xiàn)報(bào)道值215～218.4 ℃[11])，收率為26.6 %。

HPLC定性含量為98.54%，分析條件為：Waters Xbridge C18，乙腈+水=60+40，流速1 ml/s，λ=254 nm檢測。

1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.67 (t, J=8.1 Hz, 1H,5-ArH), 8.26 (d, J=7.9 H, 1H, 6-ArH), 8.33 (d, J=8.3 H,1H, 4-ArH)。

1.2.2 3-氨基鄰苯二甲酸(4)

在250 mL四口燒瓶中加入80 mL水，2 mL濃鹽酸，再加入10.6 g(0.19 mol)的鐵粉，加熱至55～60 ℃進(jìn)行鐵粉的預(yù)濁，加熱40 min；預(yù)濁完畢后在80 ℃下分批加入10 g(0.047 4 mol)的3-硝基鄰苯二甲酸(3)，加畢，在回流溫度下反應(yīng)3 h。反應(yīng)液用30%(wt)的NaOH溶液將pH值調(diào)至9～10，過濾，濾液用鹽酸將pH值調(diào)至3左右，過濾得到6.2 g淡黃色固體，收率為73%。

HPLC分析測得定性含量99.35%，分析條件為：Waters Xbridge C18，梯度-甲醇+磷酸水=20+80，流速1 mL/s，λ=254 nm檢測。

1.2.3 3-碘鄰苯二甲酸(5)

將碾細(xì)的3.7 g(0.02 mol)的3-氨基鄰苯二甲酸(4)加入至25%的硫酸(4.4 mL，0.08 mol)溶液中，在90℃下攪拌至形成均一相，再在0 ℃下緩慢滴加1.53 g(0.022 mol)的30%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的NaNO2溶液，滴畢后在再0 ℃下攪拌15 min，加入尿素后再攪拌15 min。在2 ℃下一次性加入5 g (0.03 mol) 63%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的KI溶液，然后在1 h內(nèi)升溫至25 ℃，再在2 h內(nèi)升溫至75 ℃，在75 ℃下攪拌30 min，加入2 g保險(xiǎn)粉后將溫度降至室溫，過濾得到的固體用冰水洗滌兩次，干燥稱重得3.4 g，熔點(diǎn)為200～204 ℃(文獻(xiàn)報(bào)道值205 ℃[10])，收率為68%。

HPLC分析測得定性含量97.83%，分析條件為：Waters Xbridge C18，梯度乙腈+磷酸水=20+80，流速1 mL/s，λ=224 nm檢測。

1.2.4 3-碘鄰苯二甲酸酐(6)

將10 g (0.034 mol)的3-碘鄰苯二甲酸(5)與7 g(0.068 mol)的乙酸酐加入至100 mL的單口燒瓶內(nèi)，加熱至3-碘鄰苯二甲酸(5)全溶后再加熱10 min，將反應(yīng)液倒入表面皿中冷卻，將固體碾碎后過濾，濾餅用15 mL的乙醚一起碾磨后再過濾，再同樣處理一次，烘干得7.7 g的棕灰色固體，將此棕灰色固體用乙酸重結(jié)晶，干燥稱重得微黃色針狀固體6 g，測熔點(diǎn)為152～155 ℃(文獻(xiàn)值：159～160 ℃[13])，收率為64%。

HPLC定性含量為98.54%，分析條件為：Waters Xbridge C18，乙腈+水=60+40，流速1 mL/s，λ=224 nm檢測。

2 結(jié)構(gòu)表征與討論

2.1 3-硝基鄰苯二甲酸(3)

在低場8.34×10-6～8.31×10-6處的雙重峰歸屬為a位上的H，在8.28×10-6～8.26×10-6處的雙重峰歸屬為C位上的H，在7.70×10-6～7.65×10-6處的三重峰歸屬為b位甲基上的H，如表1所示。

2.2 3-碘鄰苯二甲酸(5)

3-碘鄰苯二甲酸的理論分子量是292.03 g/mol，質(zhì)譜圖中的[M-H]+為291.12。

2.3 3-碘鄰苯二甲酸酐(6)

3-碘鄰苯二甲酸的理論分子量是274.01 g/mol，質(zhì)譜圖中的[M+H]+m/z為275.01，如表1所示。

表1 3-硝基鄰苯二甲酸的1H-NMR

3 結(jié)果討論

3.1 合成化合物3后處理方式的影響

化合物2進(jìn)行硝化反應(yīng)時(shí)，由于兩個(gè)羧基不同定位效應(yīng)的影響，生成兩種最終產(chǎn)物，分別是3-硝基鄰苯二甲酸(3)和4-硝基鄰苯二甲酸(3’)這兩種同分異構(gòu)體(如圖5所示)。

圖5 鄰苯二甲酸酐的硝化路線

利用不同的水溶性來分離這兩種同分異構(gòu)體?；衔?上的-NO2接在了-COOH鄰位，因此-NO2上的O可與-COOH上的氫形成分子內(nèi)氫鍵；而化合物3’上的-NO2接在了-COOH間位，因此-NO2上的O原子無法與-COOH上的氫形成分子內(nèi)氫鍵，所以，造成了這兩種同分異構(gòu)體具有不同的水溶性，化合物3 難溶于冷水，而化合物3’易溶于冷水。綜上所述，采用水重結(jié)晶的方法將這兩個(gè)化合物分離，得到純品化合物3。

3.2 合成化合物4后處理方式的影響

化合物3還原生成化合物4，用的還原試劑是鐵粉，會(huì)產(chǎn)生大量的鐵泥，后處理需要首先用氫氧化鈉將溶液的pH值調(diào)至9～10，變成羧酸鈉鹽，以增加產(chǎn)品的水溶性，然后再過濾。過濾后得到的濾液需要用鹽酸將pH值調(diào)至3左右進(jìn)行酸化，將鈉鹽變成化合物4。在酸化的過程中不宜將pH值調(diào)至過低，否則會(huì)形成鹽酸銨鹽。此外，過濾時(shí)需用大量的熱水洗滌濾餅，濾液過多會(huì)造成酸化后化合物4不易從溶液中析出，產(chǎn)率降低，因此，過濾后需要去除濾液中的部分水分再酸化，有助于產(chǎn)率的提高。

4 結(jié)語

文章詳細(xì)介紹了合成氟蟲酰胺的一個(gè)中間體—3-碘鄰苯二甲酸酐的合成路線：以鄰苯二甲酸酐為初始原料，經(jīng)過硝化、還原、碘代和脫水一系列反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。中間體及產(chǎn)物經(jīng)熔點(diǎn)、1H-NMR和質(zhì)譜確認(rèn)結(jié)構(gòu)正確，為合成鄰苯二甲酰胺過程中的重要中間體3-碘鄰苯二甲酸酐，提供了一條可采用的合成路線。