艾平，趙長松，鄧宏

（邵陽市第二人民醫(yī)院普外科，湖南 邵陽 422000）

慢性乙型肝炎是指乙肝病毒（HBV）檢測為陽性，且病程在6個月以上的慢性肝炎表現(xiàn)者[1]。肝纖維化（hepatic fibrosis，HF）是指在慢性肝臟疾病發(fā)展期間，由于肝細(xì)胞反復(fù)被破壞、再生，引起肝細(xì)胞外基質(zhì)彌漫性過度沉積或異常分布于肝臟中而出現(xiàn)的一種病理性修復(fù)反應(yīng)[2]。HF 進(jìn)一步發(fā)展可引起肝臟結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致肝硬化，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝癌，危及患者生命。HBV 侵入為慢性乙型肝炎纖維化的重要病因[3]。因此，臨床應(yīng)將抗病毒治療作為慢性乙型肝炎纖維化的主要治療方向。恩替卡韋是臨床常用的抗病毒治療藥物，適用于病毒復(fù)制活躍的慢性乙型肝炎的治療。阿德福韋酯為嘌呤類衍生物，具有耐藥發(fā)生率低、長期用藥安全性高等特點，用于長期抗病毒治療中，效果理想[4]。本研究旨在探究阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎纖維化療效及對丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年3月至2019年11月本院收治的慢性乙型肝炎纖維化患者52例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和恩替卡韋組，每組26例。恩替卡韋組男16 例，女10 例；年齡52～78 歲，平均年齡（63.62±2.85）歲；病程2～9 年，平均病程（4.89±1.74）年。聯(lián)合組男 15 例，女 11 例；年齡 53～79 歲，平均年齡（65.76±3.11）歲；病程3～10 年，平均病程（5.41±1.95）年。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性乙型肝炎纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡＞50歲；病歷資料完整；入院時意識清醒。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前6個月曾服用過抗肝纖維化、抗病毒或調(diào)節(jié)免疫能力的相關(guān)藥物者；合并存在其他嚴(yán)重病毒感染者；治療依從性差者；合并自身免疫功能障礙者。

1.2 方法 兩組患者入院后均給予原發(fā)病、控制飲食、禁酒、停用其他藥物等綜合治療方案。同時給予甘草酸類制劑、水飛薊素奧貝膽酸等保肝藥物治療。在此基礎(chǔ)上，恩替卡韋組口服恩替卡韋（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格：0.5 mg×7 s）治療，每天1 次，每次0.5 mg。12個月為1個療程，連用2個療程。

聯(lián)合組在恩替卡韋組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阿德福韋酯[葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050651，規(guī)格：10 mg×14 s]治療，每天1次，每次10 mg，口服。治療期間定期監(jiān)測乙型肝炎生化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)和血清標(biāo)志物。療程同恩替卡韋組。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 氧化應(yīng)激水平 治療前、治療12 個月后，抽取患者晨起空腹肘靜脈血4 ml，離心分離血清，取上清液，使用美國貝克曼庫全自動生化分析儀AU5800，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測MDA、NO。檢測試劑盒購自默沙克生物制藥有限公司。

1.3.2 肝纖維化指標(biāo) 檢測儀器同上。使用化學(xué)發(fā)光法檢測透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原蛋白肽（Ⅲ-PC）、層粘連蛋白（LN）。

1.3.3 臨床療效 療效評估標(biāo)準(zhǔn)[6]，好轉(zhuǎn)：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）及乙肝病毒核酸（HBV DNA）全部轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)陰率≥80%，肝功恢復(fù)正常，肝纖維化消失；有效：HBsAg、HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率在61%～79%,肝功有所改善，CT檢查，肝陰影面積縮?。粺o效：未見HBsAg、HBV DNA 轉(zhuǎn)陰，或肝功指標(biāo)無變化，甚至加重?？傆行?好轉(zhuǎn)率+有效率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組氧化應(yīng)激水平比較 治療前，兩組MDA、NO比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，聯(lián)合組MDA、NO 水平均低于恩替卡韋組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組氧化應(yīng)激水平比較（）

表1 兩組氧化應(yīng)激水平比較（）

注：MDA，丙二醛；NO，一氧化氮

組別聯(lián)合組（n=26）恩替卡韋組（n=26）t值P值治療后21.52±4.15 39.56±6.07 12.510 0.000 MDA（nmol/L）治療前14.59±2.42 14.85±2.57 0.375 0.709治療后7.25±1.63 9.97±2.51 4.634 0.000 NO（μmol/L）治療前55.72±10.13 55.41±10.27 0.109 0.913

2.2 兩組肝纖維化指標(biāo)比較 治療后，聯(lián)合組HA、Ⅲ-PC、LN 水平均低于恩替卡韋組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝纖維化指標(biāo)比較（，ng/ml）

表2 兩組肝纖維化指標(biāo)比較（，ng/ml）

注：HA，透明質(zhì)酸；Ⅲ-PC，Ⅲ型前膠原蛋白肽；LN，層粘連蛋白

組別聯(lián)合組（n=26）恩替卡韋組（n=26）t值P值LN 65.01±5.33 87.49±7.64 12.305 0.000 HA 102.07±11.47 134.28±15.59 8.486 0.000Ⅲ-PC 140.36±13.38 157.24±15.26 4.241 0.000

2.3 兩組臨床療效比較 聯(lián)合組治療總有效率高于恩替卡韋組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效比較[n（%）]

3 討論

慢性乙型肝炎纖維化可使肝臟微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂，并使肝功能出現(xiàn)異常，嚴(yán)重影響患者的工作和生活。因此，應(yīng)積極應(yīng)對和治療慢性乙型肝炎纖維化。臨床尚無有效治療抗肝纖維化的方法，臨床治療以清除HBV，阻止肝臟損傷，阻滯肝纖維化進(jìn)一步進(jìn)展為目的[7]。

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。恩替卡韋進(jìn)入機(jī)體后，可作用于HBV DNA 的各個階段，抑制HBV 多聚酶啟動和HBV DNA正鏈的合成。但恩替卡韋單獨使用，抗病毒效果有限。阿德福韋酯是阿德福韋的前藥，為新型的開鏈核苷酸類廣譜抗病毒藥物，是目前臨床上用于治療乙型肝炎的核苷類似物，具有廣闊的應(yīng)用前景[8]。其藥理機(jī)制為，阿德福韋酯可在細(xì)胞激酶的作用下，被磷酸化為阿德福韋二磷酸鹽，與脫氧腺苷三磷酸結(jié)合，并與HBV DNA 整合，中止DNA 鏈延長，達(dá)到抑制HBV DNA 多聚酶活性的目的。

氧化應(yīng)激反應(yīng)與慢性乙型肝炎纖維化密切相關(guān)。局部細(xì)胞過氧化，可引起機(jī)體氧化反應(yīng)失衡，防御能力下降或紊亂，損傷肝細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致肝炎性反應(yīng)，加重肝纖維化癥狀[3]。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組的MDA、NO 水平均低于恩替卡韋組（P＜0.05）。提示與單獨使用恩替卡韋比較，聯(lián)合使用阿德福韋酯與恩替卡韋，可減輕對機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，穩(wěn)定機(jī)體氧化平衡。分析原因為，阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋可發(fā)揮強(qiáng)效協(xié)同作用，具有較強(qiáng)的抗病毒效果，可抑制肝細(xì)胞炎癥因子表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫功能有關(guān)[9]。聯(lián)合組HA、Ⅲ-PC、LN水平均低于恩替卡韋組（P＜0.05）；聯(lián)合組治療總有效率高于恩替卡韋組（P＜0.05）。與李飛鵬[10]研究結(jié)果類似，提示聯(lián)合用藥對優(yōu)化治療效果，改善肝纖維化狀態(tài)優(yōu)勢明顯。但本研究未對聯(lián)合用藥的安全性、耐受性及療效持久性開展研究，故還有待后期進(jìn)一步加深研究。

綜上所述，阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎纖維化療效理想，可促進(jìn)乙肝病毒轉(zhuǎn)陰，改善肝纖維化狀態(tài)，且對MDA、NO水平影響較小，值得臨床推廣應(yīng)用。