蘇岑，靳彪*，夏海平，任乃勇，趙康仁，丁臘春

（1.鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001；2.鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院信息科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001）

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CS‐VD）通常被定義為腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈的臨床和影像學(xué)的異常表現(xiàn)。近年來(lái)，盡管關(guān)于CSVD 的發(fā)病機(jī)制、病因和臨床表現(xiàn)等的研究取得了較大進(jìn)展，但仍缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前CSVD的診斷仍主要取決于臨床表現(xiàn)及綜合影像學(xué)表現(xiàn)。

近年來(lái)，有研究表明，影響腦內(nèi)小動(dòng)脈和/或穿支動(dòng)脈等的一系列病理過(guò)程可能相似或相同，廣泛的腦內(nèi)小血管病變?yōu)槠涔餐卣?，因此CSVD 應(yīng)被視為一種全腦性疾病[1-2]。直到目前，以統(tǒng)一的評(píng)價(jià)方法將所有腦內(nèi)小血管特征結(jié)合起來(lái)對(duì)CSVD進(jìn)行整體評(píng)估才得到關(guān)注[3-5]。通過(guò)分析全腦MRI 影像特征，CSVD 的影像總負(fù)荷評(píng)估（總CSVD 評(píng)分）可能更適宜評(píng)估全腦小血管功能損害，以便在臨床中預(yù)測(cè)可能發(fā)生的腦卒中事件。

CSVD 與大血管病變的危險(xiǎn)因素通常多有重疊，但有研究表明，一些非常規(guī)的危險(xiǎn)因素可能也是參與CSVD發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[6]。本研究通過(guò)收集患者的臨床及影像學(xué)資料，計(jì)算總CSVD評(píng)分并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，以探究與CSVD 影像總負(fù)荷獨(dú)立相關(guān)的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019 年5 月至2020 年5月于鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院及其轄區(qū)神經(jīng)內(nèi)科就診的CSVD 患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2014 年發(fā)布的《腦小血管病診治專家共識(shí)》中對(duì)于CSVD 的定義和影像學(xué)特征（該診治共識(shí)已錄入本院腦卒中知識(shí)圖譜模型）；②病因均考慮為動(dòng)脈粥樣硬化或血管狹窄；③患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腦卒中病史和/或伴有卒中后遺癥、顱內(nèi)靜脈竇及靜脈血栓形成、顱內(nèi)占位性病變、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或血管畸形、腦外傷及腦積水等；②存在可能導(dǎo)致CSVD 的遺傳性或發(fā)育異常性疾病，如CADASIL 或其他單基因遺傳性CSVD、線粒體腦肌病及Fabry 病等；③有炎癥性脫髓鞘疾病、顱內(nèi)感染及難以鑒別的神經(jīng)變性疾病等；④存在嚴(yán)重組織器官感染、嚴(yán)重水電解質(zhì)代謝平衡紊亂、慢性消耗性疾病、免疫系統(tǒng)疾病及其他全身系統(tǒng)性疾病；⑤年齡＜18 歲，妊娠期或哺乳期女性。本研究經(jīng)鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 顱腦磁共振檢查 完成顱腦MR（I1.5T）掃描成像檢查，計(jì)算每例患者的總CSVD評(píng)分：①無(wú)癥狀腔隙性腦梗死（lacunar infarctions，LIs）：無(wú)癥狀LIs≥1 個(gè)，獲得 1 分；②腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WML）：根據(jù)Fazekas 量表將腦室旁和深部白質(zhì)病變分別評(píng)分[7]。若存在不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)，延伸至深部白質(zhì)，F(xiàn)azekas 評(píng)分為 3 分，總 CSVD 評(píng)分獲得1分；和/或深部白質(zhì)病變有開(kāi)始融合或大面積融合高信號(hào)，F(xiàn)azekas 評(píng)分為 2 或 3 分時(shí)，總 CSVD獲得1 分。③腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）：僅存在于基底神經(jīng)節(jié)、內(nèi)囊、外囊和丘腦等的深部腦微出血與CSVD相關(guān)[8]，因此，只有深部腦微出血≥1個(gè)的情況下，獲得1分。④擴(kuò)大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVSs）：基底神經(jīng)節(jié)水平的EPVSs 與CSVD 相關(guān)[9]，如EPVSs在這一層面上且兩側(cè)病灶對(duì)稱，只取一側(cè)病灶數(shù)量的得分；如兩側(cè)病灶不對(duì)稱，則使用病灶較多一側(cè)的分?jǐn)?shù)。依據(jù)EPVSs 的數(shù)量可分為：輕度EPVSs≤10 個(gè) ；中度 EPVSs 為 11～25 個(gè) ；廣泛 EPVSs＞25個(gè)。對(duì)中度和廣泛的EPVSs計(jì)1分。

所有入組患者根據(jù)上述影像學(xué)特征計(jì)算總CS‐VD 評(píng)分，分為發(fā)生腦卒中事件風(fēng)險(xiǎn)的低負(fù)荷組（low risk of loading，LRL 組）和高負(fù)荷組（high risk of loading，HRL 組），前者總CSVD 評(píng)分≤2 分，后者總CSVD評(píng)分＞2分（總分4分）。

1.3 臨床資料 采集每例患者在門診就診或入院后的性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、總膽固醇（T-CHO）、甘油三酯（TG）、小而低密度脂蛋白膽固醇（sdLDL-C）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）、抑光素C（CysC）及C-反應(yīng)蛋白（CRP）等各項(xiàng)指標(biāo)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以“”表示，行t檢驗(yàn)比較；不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，行Z檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；以CSVD 患者是否存在卒中高負(fù)荷為因變量，行多因素Logistic 回歸分析；以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 研究共納入CSVD患者97例，其中LRL 組 39 例 ，HRL 組 58 例。有認(rèn)知異常和/或情感障礙34例（35.1%），有步態(tài)障礙和/或排尿異常29例（29.9%），有卒中癥狀6 例（6.2%），有頭昏、頭脹、疲乏或失眠等8 例（8.2%），有上述混合癥狀12 例（12.4%），無(wú)癥狀8例（8.2%）。

2.2 單因素分析結(jié)果 兩組性別、吸煙史、LDL-C、T-CHO、CysC、CRP 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；年齡、高血壓病史、空腹血糖、HbA1c、TG、sdLDL-C、NGAL比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 CSVD患者影像總負(fù)荷危險(xiǎn)因素的單因素分析Table1 Univariate analysis of risk factors for total image load in patients with CSVD

2.3 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果 針對(duì)初步篩選后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的多種危險(xiǎn)因素，進(jìn)行多因素Lo‐gistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、HbA1c、sdLDL-C及NGAL是CSVD患者發(fā)生腦卒中事件高負(fù)荷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 CSVD患者影像總負(fù)荷多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of total image load in patients with CSVD

3 討論

代表CSVD 的主要MRI 影像標(biāo)志包括近期皮質(zhì)下小梗死、假定血管源性的腔隙灶、假定血管源性的白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮[10]。這些影像學(xué)標(biāo)志常單獨(dú)、同時(shí)或相繼出現(xiàn)，而總CSVD評(píng)分能更全面的觀察和評(píng)估其對(duì)全腦的影響，可避免對(duì)單個(gè)MRI 特征的過(guò)度依賴；只要采用標(biāo)準(zhǔn)化的視覺(jué)評(píng)分定義，即可方便的對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較和組合[2]?？侰SVD 評(píng)分可作為CSVD 的一種替代指標(biāo)在臨床診斷中加以應(yīng)用。

本研究通過(guò)對(duì)總CSVD 評(píng)分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，并通過(guò)多因素Logisitic分析發(fā)現(xiàn)，除年齡和HbA1c外，性別、吸煙史、高血壓病、空腹血糖及部分血脂等傳統(tǒng)腦血管病指標(biāo)并不能作為CSVD患者發(fā)生腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)負(fù)荷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而一些非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，可能對(duì)于提示CSVD 全腦小血管損傷程度具有更高的敏感性。

血清LDL-C為內(nèi)源性轉(zhuǎn)運(yùn)脂蛋白顆粒，目前根據(jù)其理化性質(zhì)，可分為A 型和B 型，其中B 型即為sdLDL-C。與傳統(tǒng)的 LDL-C 相比，sdLDL-C 更易引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，而陳兆耀等[11]研究表明，在校正年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、卒中史和吸煙后，CSVD 總體負(fù)擔(dān)仍與頸動(dòng)脈易損斑塊存在顯著獨(dú)立相關(guān)性。另有研究表明，sdLDL 與TG存在正相關(guān)，隨著TG水平的升高，sdLDL水平受到肝脂肪酶和脂蛋白脂肪酶的調(diào)節(jié)，同時(shí)也相應(yīng)增高[12]。本研究結(jié)果顯示，HRL 組 sdLDL-C 和 TG 水平均明顯高于LRL 組（P＜0.05），但多因素Logistic分析結(jié)果顯示，僅sdLDL-C 為CSVD 患者腦卒中總負(fù)荷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明sdLDL-C 水平升高對(duì)CSVD 患者發(fā)生腦卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

NGAL 是新型的分泌型蛋白、lipocalin 家族成員之一，又稱為噬鐵蛋白或脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2，與炎癥免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、組織重構(gòu)和細(xì)胞分化等密切相關(guān)[13]。NGAL 調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶9 的活性，該活性增加可導(dǎo)致血管斑塊不穩(wěn)定。因此，NGAL可以調(diào)節(jié)炎癥進(jìn)程并可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，可作為頸動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊易損性和他汀類藥物靶標(biāo)的生物標(biāo)志物[14]。研究發(fā)現(xiàn)，血清中NGAL 水平與肥胖、糖尿病、慢性腎病、冠狀動(dòng)脈狹窄、冠心病、急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死等疾病關(guān)系密切[13，15]。本研究結(jié)果顯示，HRL 組 NGAL 水平明顯高于LRL 組（P＜0.05），且多因素logistic 分析結(jié)果顯示NGAL 為CSVD 患者腦卒中總負(fù)荷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明NGAL 水平升高的CSVD 患者更易發(fā)生腦卒中事件。Eilenberg W等[16]研究表明，血清NGAL 可作為無(wú)癥狀患者中不穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊檢測(cè)的重要生物標(biāo)志物，并可以選擇這些患者進(jìn)行早期頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或支架置入術(shù)以預(yù)防腦卒中事件的發(fā)生。

綜上所述，年齡、HbA1c、sdLDL-C 和 NGAL 與CSVD 患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，是CSVD全腦損傷負(fù)荷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清sdLDL-C 和NGAL水平能較準(zhǔn)確反映全腦小血管損傷程度及炎癥狀態(tài)，在疾病診斷過(guò)程中對(duì)兩者血清濃度的測(cè)定可能更能反映CSVD 的疾病狀態(tài)，但其具體機(jī)制仍需更多的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。