李艷樂，劉笑宇，姚建寧，王春峰，張連峰，張學(xué)秀

肝性腦病(HE)不僅是乙型肝炎肝硬化嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是其主要的死因之一[1]。既往報道認(rèn)為高氨血癥在肝硬化并發(fā)HE致病過程中占有重要的地位。隨著乙型肝炎肝硬化病情進展，肝功能逐漸惡化，其代謝能力降低，使血氨在體內(nèi)蓄積[2，3]。血氨的腦毒性作用顯著，最終能誘發(fā)HE的發(fā)生。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，HE的病死率顯著降低，但研究顯示乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者可誘導(dǎo)血管性昏迷和認(rèn)知障礙[4，5]。因而，對乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者認(rèn)知障礙水平進行準(zhǔn)確的判斷，早期預(yù)測昏迷風(fēng)險，對于指導(dǎo)臨床處理，改善患者預(yù)后具有重要的意義。本研究分析了94例乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者血氨水平與認(rèn)知障礙程度的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年3月～2020年9月我院收治的乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者94例，參照中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的有關(guān)指南標(biāo)準(zhǔn)診斷[6，7]。應(yīng)用Wese-Haven HE分期評估HE程度。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近4周內(nèi)或正在服用抗抑郁藥、抗精神病藥或苯二氮卓類藥者；②并發(fā)惡性腫瘤者；③既往有腹部手術(shù)史者。1.2 血氨檢測 使用西門子ADVIA2400型全自動生化分析儀檢測血氨水平。

1.3 認(rèn)知評估 應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)評分評估，量表包括視空間執(zhí)行能力、命名、注意、語言、抽象、延遲記憶和定向力各維度[8]。根據(jù)MoCA評分，將MoCA評分≤15分者記為昏迷，將15分

1.4 血清檢測與資料收集 常規(guī)檢測血清肝功能指標(biāo)，計算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)，HOMA-IR=In[(空腹胰島素×空腹血糖)/22.5][9]；采用免疫比濁法檢測高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP，試劑盒由深圳生科源技術(shù)有限公司提供)。記錄年齡、性別和受教育程度。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標(biāo)比較 根據(jù)臨床觀察和MoCA評分，本組昏迷患者32例；昏迷與認(rèn)知障礙患者Wese-Haven分期比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組性別、年齡、受教育程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.2 兩組血清指標(biāo)比較 昏迷組血氨、AST、ALT、TBIL、GGT、INR、APTT、Fib、hs-CRP和HOMA-IR水平顯著高于認(rèn)知障礙組，而血清Alb顯著低于認(rèn)知障礙組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.3 兩組MoCA評分比較 兩組視空間執(zhí)行能力、命名、注意、語言、抽象、延遲記憶、定向力和MoCA總評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)；乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者血氨水平與MoCA總分呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.511，P<0.001)。

2.4 影響昏迷發(fā)生的Logistic多因素分析 經(jīng)Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示血氨、hs-CRP和HOMA-IR是發(fā)生昏迷的獨立影響因素(P<0.05，表4)。根據(jù)Logistic多因素分析結(jié)果，建立預(yù)測模型：P=1/[1+e(0.242+0.980X1+0.529X2+0.345X3+0.761X4)](X1=Wese-Haven分級，X2=血氨，X3=hs-CRP，X4=HOMA-IR)，分別以血氨、hs-CRP和HOMA-IR結(jié)果為自變量，以是否發(fā)生昏迷為因變量，應(yīng)用ROC分析各影響因素判斷昏迷風(fēng)險的價值。根據(jù)ROC分析結(jié)果賦值(表5)，以P值為自變量，以是否發(fā)生昏迷為因變量，繪制ROC(圖1)，結(jié)果顯示預(yù)測模型判斷患者發(fā)生昏迷風(fēng)險的AUC為0.843(SE=0.042，95%CI=0.760～0.926，P<0.001)，其敏感度為0.806，特異度為0.781。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較

表2 兩組血清指標(biāo)比較

表3 兩組MoCA評分比較

表4 影響因素判斷發(fā)生昏迷的ROC分析結(jié)果

表5 獨立影響因素賦值

圖1 預(yù)測模型判斷乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者發(fā)生昏迷的ROC分析

3 討論

隨著乙型肝炎肝硬化病情的進展，肝功能持續(xù)惡化，造成機體代謝紊亂，進而累及腦部神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致HE的發(fā)生[10]。目前，血氨在HE發(fā)病過程中的作用已被臨床認(rèn)可。星形膠質(zhì)細(xì)胞是具有維持血腦屏障穩(wěn)定、調(diào)節(jié)腦血流和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的細(xì)胞[11]，而血氨水平升高使星形細(xì)胞谷氨酰胺異常增加，從而破壞正常的神經(jīng)元傳導(dǎo)過程，使細(xì)胞水腫[12]，誘發(fā)HE的發(fā)生。血氨可直接作用于神經(jīng)膜，影響正常的神經(jīng)動作電位[13]。此外，高血氨癥可破壞血腦屏障，抑制Na+-K+-ATP酶活性，使有毒物質(zhì)直接進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起神經(jīng)脈沖傳導(dǎo)障礙[14]。動物實驗還發(fā)現(xiàn)高血氨癥可引起強烈的炎癥損傷，并造成星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，最終損害神經(jīng)系統(tǒng)的功能[15]，導(dǎo)致HE的發(fā)生。

乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者谷氨酸-一氧化氮-環(huán)鳥甘酸途徑功能缺失[16]，引起認(rèn)知功能障礙。血氨水平升高可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，使線粒體功能障礙，進而影響認(rèn)知功能[17]。本研究對比不同認(rèn)知障礙程度患者血氨水平，發(fā)現(xiàn)兩組差異顯著，且血氨與MoCA各維度評分呈線性負(fù)相關(guān)，提示血氨與認(rèn)知障礙程度密切相關(guān)，控制乙型肝炎肝硬化患者血氨水平將有助于指導(dǎo)臨床處理，防止HE的發(fā)生或提高患者的認(rèn)知功能。本研究采用Logistic多因素分析研究，進一步證實血氨水平是乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者發(fā)生昏迷的獨立影響因素，對于指導(dǎo)臨床具有重要的實際意義。

本文為回顧性研究，納入樣本量較小，且缺乏長期隨訪結(jié)果，有關(guān)血氨與HE患者認(rèn)知障礙程度及其遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系還有待深入研究。另一方面，還有報道發(fā)現(xiàn)部分認(rèn)知障礙患者血氨水平正常[18，19]，提示血氨中毒并不能解釋所有HE患者認(rèn)知功能障礙的成因，其認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度還可能與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等其他因素相關(guān)[20，21]。本研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP和HOMA-IR也是影響認(rèn)知障礙程度的獨立因素，與既往報道一致[22]，提示除血氨外，還存在其他影響因素，也可能與選擇的病例類型有關(guān)。臨床是否將血氨、hs-CRP和HOMA-IR水平聯(lián)合檢測，以提高預(yù)測昏迷的價值仍需要研究。本研究根據(jù)多因素分析結(jié)果建立預(yù)測模型，結(jié)果顯示該模型判斷昏迷的AUC達0.843，提示該模型具有較好的臨床應(yīng)用價值。

綜上所述，乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者認(rèn)知障礙程度與血氨水平密切相關(guān)，監(jiān)測血氨水平將有助于判斷患者發(fā)生昏迷的風(fēng)險。