吳 玲 綜述，李 鋒 審校

肝硬化發(fā)生的肝臟結(jié)構(gòu)破壞及內(nèi)臟血流量的增加導(dǎo)致門脈高壓癥的出現(xiàn)，門脈高壓癥推動(dòng)肝硬化病程進(jìn)展。NSBB已成為臨床治療門脈高壓癥的一線用藥，通過有效降低門靜脈壓力改善了肝硬化患者預(yù)后；然而對(duì)于一些患者，NSBB無治療效果，并且可能會(huì)造成患者病情惡化。故合理使用NSBB治療肝硬化患者需掌握NSBB的作用機(jī)制以及不同患者不同的病理生理特點(diǎn)，選擇合適的治療方案。

1 門脈高壓癥

肝硬化已成為常見的慢性疾病，至2017年，全球的肝硬化患病人數(shù)約為15億[1]，約占全世界總?cè)丝诘?9.7%，所以肝硬化的疾病負(fù)擔(dān)重。門脈高壓癥是肝硬化進(jìn)程中重要的病理生理過程，肝硬化導(dǎo)致了門脈高壓癥的發(fā)生，而門脈高壓癥導(dǎo)致的一系列神經(jīng)、體液代謝失調(diào)會(huì)加重肝臟的損傷，促進(jìn)肝硬化病程的惡化。

1.1 肝硬化門脈高壓癥的形成 當(dāng)門靜脈與下腔靜脈壓力差(肝靜脈壓力梯度，HVPG)大于5mmHg時(shí)定義為門脈高壓癥[2]。慢性肝病致肝硬化常因肝內(nèi)血管結(jié)構(gòu)破壞及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷出現(xiàn)肝內(nèi)血管阻力增大，纖維及再生結(jié)節(jié)對(duì)門靜脈分支的壓迫導(dǎo)致門靜脈壓增高[3]；肝功能受損，血管活性因子代謝失調(diào)，外周前列環(huán)素和一氧化氮(NO)等舒血管活性物質(zhì)上調(diào)，同時(shí)血管對(duì)去甲腎上腺素等內(nèi)源性縮血管物質(zhì)反應(yīng)性降低，導(dǎo)致內(nèi)臟血管舒張，門靜脈回流量增加，維持并加重升高的門靜脈壓[4]。

1.2 門脈高壓癥促進(jìn)肝硬化進(jìn)展 門脈高壓癥是慢性肝病進(jìn)展至臨床失代償階段最主要的決定因素[5]。門靜脈壓的持續(xù)增高導(dǎo)致機(jī)體代償性脾功能亢進(jìn)以及肝內(nèi)、外分流：門靜脈血繞過肝小葉直接經(jīng)過交通支進(jìn)入肝靜脈；門靜脈與腔靜脈系統(tǒng)之間形成的側(cè)支循環(huán)使部分門靜脈血直接經(jīng)腔靜脈進(jìn)入心臟[6]。上述代償并未減輕門脈高壓癥狀態(tài)，而會(huì)促進(jìn)血液流入門脈系統(tǒng)，加重門脈高壓癥[7]：除了會(huì)引發(fā)曲張靜脈破裂出血，尤其是食管胃靜脈曲張破裂常發(fā)生致命性大出血[8]；大量的門靜脈血內(nèi)的物質(zhì)未經(jīng)過肝臟的代謝而直接進(jìn)入體循環(huán)還可引發(fā)肝性腦病[9]、肝腎綜合征[10]等，而肝腎綜合征出現(xiàn)的水電解質(zhì)代謝紊亂常會(huì)導(dǎo)致難治性腹水[11]；門靜脈內(nèi)血液流速變慢亦促進(jìn)門脈血栓的形成[2]；門脈高壓癥狀態(tài)下，腸系膜靜脈回流減慢，腸粘膜微循環(huán)障礙，腸蠕動(dòng)減少，腸粘膜屏障功能受損，通透性增加，腸腔內(nèi)細(xì)菌易位[12]，另外代償性脾功能亢進(jìn)使得患者外周血白細(xì)胞降低，免疫功能受損，患者常發(fā)生感染[13]，如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)[14]，而感染的狀態(tài)下，炎癥因子的釋放活化肝星狀細(xì)胞[15]，加劇肝硬化下的門脈高壓癥。初期，心臟對(duì)外周血管的舒張可發(fā)生代償性的心輸出量增加[16]，而持續(xù)存在并加重的門脈高壓癥使得血液瘀滯在胃腸等血管中，外周有效循環(huán)血量下降，交感系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活[11]，水鈉潴留，腎血流量減少，出現(xiàn)腹水、毒性物質(zhì)進(jìn)一步積累而損傷肝臟、心臟等器官，形成促進(jìn)肝硬化進(jìn)展的惡性循環(huán)。故門脈高壓癥的存在推動(dòng)肝硬化病程尤其是失代償性肝硬化的持續(xù)進(jìn)展，改善門脈高壓癥狀態(tài)有利于減緩肝硬化病程進(jìn)展及改善預(yù)后：當(dāng)患者HVPG大于或等于10mmHg時(shí)即需注意食管胃靜脈曲張等其他失代償癥狀的發(fā)生并采取積極有效的預(yù)防措施[2]；靜脈曲張破裂出血患者在入院后24小時(shí)內(nèi)HVPG大于20mmHg提示預(yù)后不良；而經(jīng)治療后HVPG比基線值降低至少10%或降低至12mmHg以下，患者靜脈曲張破血出血風(fēng)險(xiǎn)降低，生存率提高[17,18]。

2 非選擇性β受體阻滯劑

2.1 NSBB作用機(jī)制及分類 NSBB與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)β1、β2受體而拮抗其β型擬腎上腺素作用。心肌細(xì)胞富含β1受體，少量β2受體，所以NSBB對(duì)心臟的作用主要是通過阻斷β1受體而發(fā)揮負(fù)性肌力及負(fù)性頻率作用，心輸出量減少；血管平滑肌富含β2受體，阻斷β1受體可抑制內(nèi)臟動(dòng)脈擴(kuò)張。所以NSBB可改善門脈高壓癥下的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)[19]，并且更有益于存在高動(dòng)力循環(huán)紊亂狀態(tài)的患者[20]。NSBB通過降低門靜脈壓力，減少靜脈曲張破裂出血以及腹水、肝性腦病等其他肝硬化并發(fā)癥[21]，同時(shí)，NSBB可不依賴于血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答而改善腸道通透性，減少細(xì)菌易位導(dǎo)致的自發(fā)性腹膜炎[22]，改善患者預(yù)后。Villanueva等人通過隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)證明，對(duì)HVPG大于等于10mmHg的代償性肝硬化患者長(zhǎng)期使用NSBB治療，可減少腹水的發(fā)生，肝硬化失代償相關(guān)死亡率可降低50%，提示NSBB可改善肝硬化患者的預(yù)后[5]。

普萘洛爾、納多洛爾是傳統(tǒng)的NBSS，兩者作用相似，對(duì)β1、β2受體親和力相似。納多洛爾可增加腎血流量，故存在腎功能不全患者可選用納多洛爾，并且納多洛爾相較于普萘洛爾有更長(zhǎng)的半衰期，故普萘洛爾常一天兩次用藥，納多洛爾可一天一次用藥。卡維地洛為新型的同時(shí)具有阻斷α1、β1、β2受體作用的藥物，并可促進(jìn)肝臟局部NO釋放，有獨(dú)特的降低肝內(nèi)血管阻力的作用，另外可通過減少氧應(yīng)激保護(hù)細(xì)胞，發(fā)揮抗纖維化作用[23]，故理論上可以更有效地降低門靜脈壓力。相較于普萘洛爾，卡維地洛能使更多的患者產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答；但同時(shí)阻斷α1受體導(dǎo)致的外周血管擴(kuò)張可引起血壓降低，對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的副作用高于傳統(tǒng)的NSBB，對(duì)于循環(huán)功能受損的腹水患者，使用卡維地洛可能會(huì)增加全因死亡率[24]。但是，在Cochrane收錄的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中[25]，卡維地洛雖能更有效地降低門靜脈壓力，但效果不足以減少出血風(fēng)險(xiǎn)，且相較于傳統(tǒng)NSBB，卡維地洛不會(huì)增加或減少死亡、出血以及嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)。三者都是治療門脈高壓癥的一線藥物，長(zhǎng)期使用NSBB時(shí)應(yīng)避免突然停藥造成的“反跳”現(xiàn)象。

2.2 NSBB應(yīng)用的指南推薦 根據(jù)Barveno VΙ共識(shí)[18]，目前NSBB不可以預(yù)防靜脈曲張的形成，且NSBB導(dǎo)致的副作用(疲勞、氣管收縮)反而會(huì)阻礙患者的進(jìn)一步治療，所以當(dāng)患者無靜脈曲張時(shí)，不必應(yīng)用NSBB預(yù)防靜脈曲張的形成；對(duì)于輕度靜脈曲張不伴有出血高危指征(紅色征、Child-Pugh分級(jí)C級(jí))，可用NSBB預(yù)防出血，伴有出血高危因素的輕度靜脈曲張患者應(yīng)接受NSBB治療；中-重度靜脈曲張患者應(yīng)接受NSBB或者內(nèi)鏡套扎(EBV)治療以預(yù)防首次出血。對(duì)于預(yù)防首次出血：普萘洛爾和納多洛爾均應(yīng)從最小劑量開始，逐漸增加劑量至心率維持在50-55次/分鐘左右，隨訪時(shí)密切關(guān)注心率[17]。普萘洛爾從每日40mg開始，分兩次口服，最大劑量為每日320mg；納多洛爾從每日40mg開始，每日一次口服，最大劑量為每日240mg；卡維地洛從每日6.25mg開始，每日一次口服，最大劑量為每日12.5mg[26]。聯(lián)合應(yīng)用NSBB和內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自穷A(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅囊痪€治療方案，可單用NSBB治療；卡維地洛可用于首次出血的一級(jí)預(yù)防，但因缺乏卡維地洛與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療比較的可信證據(jù)，不推薦卡維地洛用于再出血的二級(jí)預(yù)防[18]。

需要注意的是，β受體還分布于呼吸道，當(dāng)使用NSBB時(shí)，分布于氣管的β2受體被阻斷，導(dǎo)致支氣管收縮，呼吸道阻力增大，會(huì)誘發(fā)或加重支氣管哮喘，故有支氣管哮喘病史患者不應(yīng)應(yīng)用NSBB治療；NSBB通過阻斷β1受體而發(fā)揮對(duì)心臟的負(fù)性肌力及負(fù)性頻率作用，所以患有嚴(yán)重心動(dòng)過緩以及房室傳導(dǎo)阻滯的肝硬化病人使用NSBB 會(huì)進(jìn)一步減緩原本過緩的心率，應(yīng)避免使用NSBB，重度心力衰竭以及急性肺水腫的患者依賴于心臟的泵功能，需強(qiáng)心治療，而NSBB的負(fù)性肌力作用會(huì)削弱心臟的泵功能，會(huì)造成病情的惡化，故此類患者亦需要避免使用NSBB。另外，NSBB造成的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如抑郁等若對(duì)患者的正常生活造成影響，亦需要考慮減量或停藥。

3 特殊情況下NSBB的使用

根據(jù)Barveno VΙ共識(shí)[18]：對(duì)于肝硬化合并難治性腹水應(yīng)慎用NSBB，且需密切監(jiān)測(cè)是否有低血壓和腎功能損傷的發(fā)生以及時(shí)減小劑量或停藥。NSBB使用的時(shí)間窗的提出，也提示NSBB在治療有嚴(yán)重并發(fā)癥的失代償患者中的高風(fēng)險(xiǎn)[27]。對(duì)于肝硬化失代償患者，特別是出現(xiàn)頑固性腹水和自發(fā)性腹膜炎的失代償肝硬化后期的患者，循環(huán)血壓的降低已成為主要矛盾，而NSBB降低心輸出量，受損的循環(huán)功能惡化，器官有效灌注量減少，導(dǎo)致或加重肝腎綜合征，此時(shí)NSBB的不恰當(dāng)使用反而會(huì)增加死亡率。但目前對(duì)于特殊情況下NSBB的使用仍存在爭(zhēng)議。

3.1 肝硬化合并難治性腹水 出現(xiàn)頑固性腹水的肝硬化患者的RAAS及交感系統(tǒng)因內(nèi)臟及外周血管的舒張激活，水鈉潴留，同時(shí)心輸出量減少，腎灌注減少，進(jìn)一步加重腹水及體內(nèi)神經(jīng)體液代謝失調(diào)，所以NSBB減少心輸出量的作用理論上會(huì)加重腎損傷及增加死亡率[28]，所以很多研究表明：NSBB治療存在頑固性腹水的肝硬化患者會(huì)導(dǎo)致死亡率上升[29,30]。而Leithead通過回顧性研究證明肝移植排隊(duì)名單上的具有頑固性腹水的患者經(jīng)NSBB(92%的患者接受每天80mg的普萘洛爾治療，8%接受每天6.25mg的卡維地洛治療)不少于2年的長(zhǎng)期治療后死亡率降低，表明肝移植排隊(duì)名單上的患者出現(xiàn)頑固性腹水時(shí)使用NSBB治療可能有益[31]，但是肝移植排隊(duì)名單上的患者已經(jīng)過嚴(yán)格的篩選，故其結(jié)果無法可靠地外推至大多數(shù)具有頑固性腹水的患者的治療上；Mookerjee et al[32]的前瞻性觀察研究也證明了NSBB(普萘洛爾、納多洛爾、卡維地洛)對(duì)于慢加急性肝衰竭患者的正面保護(hù)作用，并推測(cè)各實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不同可能是NSBB的不同的使用劑量導(dǎo)致，低劑量可能有保護(hù)作用；而且，Njei et al[24]也提出NSBB的種類會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響：卡維地洛而非普萘洛爾或納多洛爾會(huì)增加伴有難治性腹水的肝硬化患者的死亡率。另外，伴有頑固性腹水的肝硬化患者疾病嚴(yán)重程度高于無頑固性腹水，高死亡率可能是由于自身疾病嚴(yán)重造成。

3.2 肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎 雖然NSBB可以減少腸道細(xì)菌易位，減少細(xì)菌及細(xì)菌產(chǎn)物入血造成感染，但對(duì)于已有自發(fā)性腹膜炎患者，NSBB的安全性已遭到質(zhì)疑。Mandorfer et al[33]通過回顧性觀察性研究證明雖然在發(fā)生SBP之前，NSBB的治療(普萘洛爾、卡維地洛)可降低25%死亡率，但是發(fā)生SBP后，死亡率反而增加58%，該結(jié)果提示對(duì)于有自發(fā)性腹膜炎的患者，應(yīng)停止NSBB治療[34-38]。通過測(cè)定外周血的細(xì)菌DNA，Gimenez et al[34]發(fā)現(xiàn)，NSBB的長(zhǎng)期治療(93%的患者接受每日20-120mg的普萘洛爾治療，7%的患者接受每日40mg的納多洛爾治療)并未減少腹水患者的細(xì)菌感染，而同時(shí)白細(xì)胞介素IL-6等炎癥因子表達(dá)上調(diào)，影響患者預(yù)后。SBP的出現(xiàn)與門靜脈系統(tǒng)及外周循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊亂密切相關(guān)，NSBB的使用進(jìn)一步損傷循環(huán)系統(tǒng)，并加劇腎功能損傷。但回顧性研究提示低劑量(每日80mg)的NSBB(普萘洛爾)治療對(duì)發(fā)生SBP的肝硬化患者有益，而接受高劑量(每日160mg)NSBB治療的患者肝腎綜合征的發(fā)生率增加[35]。所以，NSBB的治療劑量可能會(huì)影響疾病預(yù)后：失代償患者的靜息心率常高于肝硬化代償患者，為達(dá)到相同的靜息心率，失代償患者常需增大NSBB劑量，而增大劑量可能造成的副作用會(huì)增大，所以,在以靜息心率為參考逐漸增加NSBB治療劑量的同時(shí)，應(yīng)考慮患者綜合情況給予合適的NSBB以及合適的劑量[39-41]。

3.3 NSBB使用的時(shí)間窗 有人[36]提出了NSBB治療的時(shí)間窗的概念：NSBB僅對(duì)于中重-度靜脈曲張的肝硬化失代償患者有效，而對(duì)于早期(HVPG低于10mmHg)以及發(fā)生頑固性腹水的終末期肝硬化患者無益。NSBB對(duì)于早期患者無明顯降低門靜脈壓力作用；對(duì)于出現(xiàn)頑固性腹水的患者，心率的維持有益于預(yù)后，NSBB會(huì)降低心率，促進(jìn)肝腎綜合征的發(fā)生，降低生存率，并且頑固性腹水的患者體內(nèi)的促炎因子表達(dá)上調(diào)，持續(xù)的慢性炎癥狀態(tài)可能使β受體表達(dá)下調(diào)，α受體表達(dá)上調(diào)，以及交感神經(jīng)纖維的減少，故此時(shí)NSBB對(duì)β受體的作用減弱。隨著對(duì)NSBB的研究越來越深入，對(duì)“時(shí)間窗”的改善的意見也越來越多[37,38，42-45]，且如上所述：NSBB的種類與治療劑量對(duì)患者的預(yù)后也可能存在影響，故需綜合考慮。

4 結(jié)語

NSBB治療，相比于EBV等內(nèi)鏡下的局部治療，價(jià)格低，所需專業(yè)知識(shí)要求低，并可預(yù)防肝硬化門脈高壓癥導(dǎo)致的其他并發(fā)癥、減少死亡率，為臨床治療肝硬化門脈高壓癥的一線藥物。但是，NSBB同時(shí)對(duì)血液循環(huán)、呼吸系統(tǒng)等產(chǎn)生副作用，并影響肝硬化患者整體的循環(huán)代謝狀態(tài)，故在選擇NSBB治療肝硬化患者時(shí)需嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，密切隨訪，必要時(shí)及時(shí)減量至停用，以維持患者整體的最佳狀態(tài)。