王彥斐 張夢(mèng)夢(mèng) 曹燕飛 何若瑜

食管癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，我國是食管癌的高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)。2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告［1］顯示，我國食管癌新發(fā)病例數(shù)居第6 位，死亡人數(shù)常年位居第4 位。經(jīng)積極抗腫瘤治療的中晚期食管癌的5年生存率低于30%，而早期食管癌的5 年生存率高于90%［2］。因此，早期食管癌的篩查、早診早治是防控中晚期食管癌最有效的途徑。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）是目前治療食管早癌及癌前病變的首選方法。在臨床治療過程中發(fā)現(xiàn)，部分食管早癌及癌前病變患者存在ESD 術(shù)后局部再發(fā)，需要反復(fù)切除的情況，增加了患者的痛苦及醫(yī)療費(fèi)用。本研究探討食管早期癌及癌前病變ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期為臨床防治提供相關(guān)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017 年11 月至2021 年6月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院消化內(nèi)科收治的79 例食管ESD 術(shù)后的患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①ESD 術(shù)后病理明確病變深度不超過黏膜下層；②黏膜切除范圍為1/2 至食管環(huán)周；③ESD 術(shù)后無追加手術(shù)或化放療；④隨訪時(shí)間＞6 個(gè)月；⑤有小學(xué)及以上文化水平，知情同意并簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①ESD 術(shù)后病理提示切緣有殘留的腫瘤細(xì)胞；②有淋巴轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③合并其他惡性腫瘤；④合并腦出血或心肝腎等重要臟器功能不全；⑤凝血功能障礙或正在使用抗凝、抗血小板藥物；⑥術(shù)前或術(shù)后接受抗腫瘤治療，包括放化療、免疫治療等；⑦臨床資料不完整。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法 食管ESD 手術(shù)方法：術(shù)前患者禁食禁水8 h 以上，全身麻醉后氣管插管，胃鏡前置透明帽后進(jìn)鏡，白光下觀察食管黏膜后切換為放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)（ME+NBI）下觀察食管黏膜血管，病變黏膜可見B 型血管，予盧戈式碘液染色后可見淡染區(qū)或不染區(qū)。確定病變范圍后，黏膜下注射0.9%氯化鈉注射液200 mL+腎上腺素注射液1 mg+亞甲藍(lán)注射液0.2 mL 的混合液，抬起征為陽性后，用一次性黏膜切開刀（Dual刀）切開病變黏膜周緣，用Dual 刀逐步分離黏膜下層，整塊切下病變黏膜后將標(biāo)本取出。再入鏡觀察是否有出血，若有出血予電凝止血。觀察肌層有無缺損或穿孔，若有缺損予鈦夾夾閉損傷肌膜。吸盡胃內(nèi)氣液后退鏡。將標(biāo)本固定在標(biāo)本板上后測(cè)量大小，標(biāo)記口側(cè)及肛側(cè)，予福爾馬林液浸泡后送檢病理。隨訪方法：患者術(shù)后定期復(fù)查胃鏡，觀察是否有復(fù)發(fā)。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者的各項(xiàng)臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病變位置、切除長徑、切除面積、浸潤深度，病灶數(shù)目、病理類型及復(fù)發(fā)時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方檢驗(yàn)；多因素使用Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早期食管癌及癌前病變ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)情況 79 例患者中有12 例出現(xiàn)了術(shù)后復(fù)發(fā)，總復(fù)發(fā)率為15.19%，其中1 例的復(fù)發(fā)時(shí)間＜6 個(gè)月，其余11 例的復(fù)發(fā)時(shí)間均＞6 個(gè)月，中位數(shù)為13 個(gè)月。最短復(fù)發(fā)時(shí)間為5 個(gè)月，最長為29 個(gè)月。

2.2 早期食管癌及癌前病變ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析 單因素分析顯示：術(shù)后復(fù)發(fā)組中多發(fā)病灶的占比顯著高于未復(fù)發(fā)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；颊叩男詣e、年齡、吸煙史、飲酒史、病變部位、切除長徑、切除面積、病理類型，浸潤深度與術(shù)后是否復(fù)發(fā)無關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 早期食管癌及癌前病變ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

2.3 早期食管癌及癌前病變ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析 將術(shù)后是否復(fù)發(fā)作為因變量，浸潤深度、病變部位及多發(fā)病灶作為自變量納入到Logistic 回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：多發(fā)病灶將增加早期食管癌及癌前病變ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2、表3。

表2 變量賦值表

表3 早期食管癌及癌前病變ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

3 討論

目前早期食管癌及癌前病變的主要治療方案包括內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）和多環(huán)套扎黏膜切除術(shù)（multiband mucosectomy，MBM）及ESD。ESD 術(shù)主要適用于范圍＞2 cm，且局限于黏膜及黏膜下層的病變。相較于外科根治手術(shù)，ESD 具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、不改變解剖結(jié)構(gòu)，且治療效果相似等優(yōu)點(diǎn)［3］，因此在臨床上廣泛開展。有研究［4］顯示，ESD 對(duì)淺表食管癌的根治性切除率及術(shù)后局部復(fù)發(fā)率均顯著優(yōu)于EMR。MBM 可對(duì)食管淺表病灶進(jìn)行分片式切除，被認(rèn)為是ESD 的一種備選方案，適用于尚不能開展ESD 技術(shù)的機(jī)構(gòu)［5］。然而，一項(xiàng)臨床研究［6］證實(shí)，分片切除是食管癌內(nèi)鏡下治療后復(fù)發(fā)的一個(gè)危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于范圍較大的病灶，ESD 具有可以完整切除，從而減少腫瘤細(xì)胞殘留，減少復(fù)發(fā)的優(yōu)勢(shì)［7］。目前食管ESD 術(shù)可分為標(biāo)準(zhǔn)ESD 術(shù)及隧道式ESD 術(shù)，對(duì)于治療大面積的淺表食管癌及癌前病變，隧道式ESD 術(shù)被證實(shí)手術(shù)時(shí)間比傳統(tǒng)ESD 術(shù)更短，但兩者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異［8］。食管早癌及癌前病變內(nèi)鏡下治療后的主要并發(fā)癥有出血、穿孔、狹窄及復(fù)發(fā)。隨著內(nèi)鏡下治療的發(fā)展，出血及穿孔的發(fā)生率逐漸下降。本研究發(fā)現(xiàn)，食管早癌及癌前病變ESD 術(shù)后狹窄與復(fù)發(fā)的發(fā)生率相近。而反復(fù)的內(nèi)鏡下切除大大降低了患者的生活質(zhì)量，也增加了醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，及時(shí)了解食管早癌及癌前病變ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，從而治療采取相關(guān)臨床措施具有重要意義。

本研究中，納入的79 例患者中ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)率為15.19%，復(fù)發(fā)的12 例患者的復(fù)發(fā)時(shí)間不等，但大部分（91.67%）都在半年以上，且有3 例患者出現(xiàn)≥3 次復(fù)發(fā)。我國不同文獻(xiàn)對(duì)于ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)率的報(bào)道差別較大，范圍波動(dòng)在0.55%～15.38%［9］。這可能與目前研究多為單中心研究，復(fù)發(fā)樣本量不夠大以及不同術(shù)者進(jìn)行ESD 手術(shù)的方法差異相關(guān)。根據(jù)不同的研究［10］顯示，形成食管ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)的原因可能是病灶浸潤至黏膜下層、病灶位于胸上段及非治愈性切除。亦有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)［11-12］指出，病灶長徑＞3 cm、多個(gè)盧戈液不染區(qū)、分片切除病灶及紅細(xì)胞體積＞106 fl 是早期食管鱗癌及癌前病變內(nèi)鏡下治療后，局部復(fù)發(fā)或發(fā)生異時(shí)性食管癌的危險(xiǎn)因素，并且認(rèn)為盧戈液染色模式可提供食管鱗癌ESD 術(shù)后異時(shí)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)分層。本實(shí)驗(yàn)中復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者的紅細(xì)胞體積無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），且其他相關(guān)支持文獻(xiàn)較少，故該數(shù)據(jù)未在上述列表中體現(xiàn)。本研究中術(shù)后病理顯示，所有切除標(biāo)本的切緣均為陰性、脈管均無侵犯，且術(shù)中均為整塊切除。經(jīng)單因素分析，切除長徑、切除面積，病變部位及浸潤深度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示上述因素與食管早癌及癌前病變ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)。但這可能與本研究總樣本量不夠大，復(fù)發(fā)病例相對(duì)較少相關(guān)。因此，后期仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行多中心臨床研究。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)單因素及多因素分析，發(fā)現(xiàn)多發(fā)病灶是ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與上述文獻(xiàn)中提到的多個(gè)盧戈液不染區(qū)是相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果一致。

綜上所述，多發(fā)病灶可能是早期食管癌及癌前病變ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。