陳謙學(xué)

0 引言

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma,GB）是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，約占所有神經(jīng)膠質(zhì)瘤的57%，占所有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的48%[1]。目前膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療是以手術(shù)治療為主，輔以術(shù)后同步放化療和輔助化療，但是患者預(yù)后仍然較差，1年生存率為40.6%，五年生存率僅為5.6%[2]。近年來為進(jìn)一步改善患者預(yù)后，對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行了大量基礎(chǔ)與臨床研究，主要包括基于對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤基因圖譜的深入認(rèn)識(shí)對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病理類型進(jìn)行了重新分類，并進(jìn)一步為精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。多模態(tài)技術(shù)在顯微神經(jīng)外科中的應(yīng)用，提高了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的全切率。同時(shí)，靶向治療、免疫治療、腫瘤電場(chǎng)治療等新型治療手段也取得了一定療效。本文將對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤診斷與治療的最新研究進(jìn)展進(jìn)行述評(píng)，為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床診療提供指導(dǎo)。

1 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤診斷

1.1 病理診斷

2021年6月底，世界衛(wèi)生組織發(fā)布《中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版）》（以下簡(jiǎn)稱《第五版》）[3]，對(duì)《2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第四版修訂版》（以下簡(jiǎn)稱《第四版修訂版》）[4]進(jìn)行更新與修改?！兜谒陌嫘抻啺妗氛J(rèn)為對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行診斷須結(jié)合分子特征和病理學(xué)形態(tài)，并將其分為IDH野生型和IDH突變型，在組織學(xué)上這兩種類型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤都具有高級(jí)別星形細(xì)胞瘤病理學(xué)特征，包括微血管增生區(qū)和（或）局灶性壞死區(qū)。然而，在IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，也存在幾種特殊的組織學(xué)變異，例如，巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤包含高度多形性和多核的巨細(xì)胞；膠質(zhì)細(xì)胞肉瘤具有高級(jí)別惡性星形細(xì)胞特征和肉瘤樣間質(zhì)化生；上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的特征是腫瘤細(xì)胞具有明顯上皮樣形態(tài)[5-6]。

IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤多為原發(fā)性，沒有可識(shí)別的前驅(qū)病變，病史短而預(yù)后差。而IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤常伴有低級(jí)別星形細(xì)胞瘤病史，這類患者約占全部膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的10%，一般預(yù)后較好[7]。除了IDH突變狀態(tài)外，有大量證據(jù)表明，其他遺傳和表觀遺傳變化提示了這兩個(gè)亞群發(fā)病機(jī)制的差異。例如，IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通常更多地出現(xiàn)表皮生長因子受體擴(kuò)增、TERT啟動(dòng)子突變和PTEN缺失。因此，由于IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有不同的驅(qū)動(dòng)基因、分子特征以及臨床預(yù)后，《第五版》將IDH突變型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤更改為星形細(xì)胞瘤、IDH突變型、WHO Ⅳ級(jí)，不再定義為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[3]。

此外，《cIMPACT-NOW更新3》指出：WHOⅡ～Ⅲ級(jí)的IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤若發(fā)生EGFR擴(kuò)增、第7號(hào)染色體整體獲得伴第10號(hào)染色體缺失、TERT啟動(dòng)子突變等分子表型突變的情況，其生存期就會(huì)較其他類型的WHOⅡ～Ⅲ級(jí)彌漫性膠質(zhì)瘤顯著縮短。這類彌漫性星形細(xì)胞瘤可稱為“具有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子特征”[8]。在《第五版》中，此類成人型彌漫性星形細(xì)胞瘤分類歸為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、IDH野生型、WHO Ⅳ級(jí)。

隨著對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷豐富，分子分型愈加精準(zhǔn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療將會(huì)有更多的思路。

1.2 影像診斷

磁共振成像在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的診斷中具有重要價(jià)值，典型的圖像特征為強(qiáng)化的壞死樣腫塊，周圍環(huán)繞無強(qiáng)化的異常信號(hào)。此外，出血、囊性變或多中心強(qiáng)化也是常見的影像學(xué)表現(xiàn)。多種MRI序列的應(yīng)用同樣可以協(xié)助診斷，動(dòng)態(tài)敏感對(duì)比磁共振（DSC-MRI）測(cè)量腦血容量（CBV），CBV可以用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與其他腫瘤類型的鑒別，也可用于鑒別放射治療和免疫治療引起的假性進(jìn)展。磁共振波譜成像（MRS）可以檢測(cè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤內(nèi)代謝物濃度的變化，典型表現(xiàn)是膽堿顯著升高，而N-乙酰天冬氨酸減少[9]，近來，MRS也用于鑒定腫瘤代謝物2-羥基戊二酸，從而預(yù)測(cè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH的狀態(tài)[10]。而使用影像學(xué)手段術(shù)前預(yù)測(cè)分子生物標(biāo)志物能為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)前診斷提供更好的依據(jù)。

2 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療

2.1 手術(shù)治療

手術(shù)是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的重要手段，在解除腫瘤占位效應(yīng)的同時(shí)，還能為病理診斷獲取組織并為進(jìn)一步治療提供依據(jù)，且膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存時(shí)間與腫瘤切除程度密切相關(guān)，這就要求盡可能多的切除腫瘤。然而，由于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤浸潤性生長，邊界不清，因此，如何實(shí)現(xiàn)最大安全范圍內(nèi)切除是手術(shù)治療面臨的主要挑戰(zhàn)。為解決這一難題，目前術(shù)中導(dǎo)航、術(shù)中B型超聲、熒光引導(dǎo)、術(shù)中MRI、術(shù)中喚醒等技術(shù)在手術(shù)中廣泛應(yīng)用。

神經(jīng)導(dǎo)航被廣泛應(yīng)用于腦腫瘤手術(shù)，與彌散張量成像（DTI）、腦磁圖（MEG）或功能磁共振成像（fMRI）相結(jié)合，幫助神經(jīng)外科醫(yī)生對(duì)腫瘤及大腦的功能區(qū)獲得個(gè)體化的認(rèn)識(shí)，以減少個(gè)體神經(jīng)解剖變異及腫瘤占位造成的神經(jīng)功能重塑所引起的干擾。但術(shù)中漂移是神經(jīng)術(shù)中導(dǎo)航面臨的重要問題，其與術(shù)中B型超聲或者術(shù)中熒光相結(jié)合，可以取長補(bǔ)短，達(dá)到腫瘤的最大化切除，術(shù)中超聲因具有成本低、操作簡(jiǎn)便、可反復(fù)性、受腦漂移影響小等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的切除，但術(shù)中超聲的敏感度較低[11]，準(zhǔn)確率更依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。此外，熒光引導(dǎo)技術(shù)是一種增強(qiáng)腫瘤邊緣可視化的技術(shù)，術(shù)中利用熒光顯影以增加腫瘤切除的程度。5-氨基乙酰丙酸（5-Aminolevulinic acid，5-ALA）能被膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞特異性攝取，激發(fā)紫藍(lán)光的腫瘤熒光可以區(qū)分腫瘤浸潤區(qū)域，辨別腫瘤組織和正常腦組織，術(shù)中可更好地保護(hù)正常腦組織，提高腫瘤切除率。此外，在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，使用術(shù)中熒光的患者6個(gè)月PFS為46%，而傳統(tǒng)白光顯微手術(shù)的PFS為28.3%[12]。但術(shù)中熒光也存在缺陷，即無法準(zhǔn)確地判斷腦功能區(qū)及神經(jīng)束走向、成本高并對(duì)專用設(shè)備要求較高。除上述技術(shù)外，還可以使用術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)技術(shù)，對(duì)患者的基本運(yùn)動(dòng)及感覺功能進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，而在對(duì)功能區(qū)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行切除時(shí)不斷進(jìn)行電刺激，試探切除部位與功能區(qū)的距離，從而在保證神經(jīng)功能的前提下最大程度切除腫瘤。在有條件的情況下可開展清醒開顱術(shù)，術(shù)中可以使用皮層電極進(jìn)行運(yùn)動(dòng)和語言定位，并且可以獲得良好的長期功能。

目前膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)的切除范圍尚存一些爭(zhēng)議，如相比于考慮腫瘤切除的百分比，是否更應(yīng)關(guān)注殘余腫瘤組織的絕對(duì)體積等?？紤]手術(shù)切除范圍是影響預(yù)后的重要因素，盡可能的全切膠質(zhì)母細(xì)胞瘤十分必要，而預(yù)防術(shù)后出現(xiàn)新的永久性神經(jīng)功能障礙應(yīng)優(yōu)先于切除程度。

2.2 放療

放療一直都是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的重要手段。目前的放療方案主要是與替莫唑胺聯(lián)合，總劑量60 Gy，2 Gy/6 w。同時(shí)為避免同步化療期間所引起的放射性腦壞死，不建議使用大于60 Gy的照射劑量。總劑量40 Gy，2.67 Gy/3 w的低分割放療與傳統(tǒng)的方法具有相似的生存預(yù)后，低分割放療聯(lián)合替莫唑胺使患者總生存期有一定的改善[13]。因此，這種方案可能更適用于不適合常規(guī)長程放療的老年患者。

2.3 化療

標(biāo)準(zhǔn)的化療包括放療期間同步使用替莫唑胺（每天75 mg/m2），然后再進(jìn)行6周期的替莫唑胺輔助化療（每天150～200 mg/m2，d1～5，每28天為一周期）[14]。MGMT在DNA修復(fù)活性中發(fā)揮重要的作用，對(duì)于一般狀況良好且MGMT啟動(dòng)子甲基化的患者，同步放化療與輔助替莫唑胺是首選的治療方案。國外有研究發(fā)現(xiàn)，長程或劑量密集的替莫唑胺方案沒有使患者有更多的獲益，反而會(huì)由于藥物的毒性會(huì)影響到患者的生活質(zhì)量[15]。但有國內(nèi)的研究者發(fā)現(xiàn)，與替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)治療相比，術(shù)后早期替莫唑胺化療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療顯示出更好的療效，說明通過改變給藥時(shí)間及給藥劑量，可以讓患者從中獲得更大的益處[16]。本研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，國內(nèi)的研究結(jié)果可能更接近中國人的實(shí)際情況，如與國外膠質(zhì)瘤患者基因型的差異，都可能是產(chǎn)生結(jié)果差異的原因。

目前，二線化療尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對(duì)GBM患者的療效仍不確定。近年來新發(fā)現(xiàn)一些分子標(biāo)志物，這些標(biāo)志物與患者的預(yù)后及放化療敏感度高度相關(guān)。以這些標(biāo)志物為依據(jù)，進(jìn)一步細(xì)化患者的分組，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的化療，可能為二線化療藥帶來新的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.4 靶向治療

新一代測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步使人們對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子基礎(chǔ)和基因組的全貌有了更深入的認(rèn)識(shí)。在IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，通常伴有PI3K/mTOR通路調(diào)控異常、PTEN缺失、PIK3CA突變或PIK3R1突變，但是目前相關(guān)的靶向藥物尚未顯示出相應(yīng)的療效。西地尼布是在貝伐單抗之后出現(xiàn)的一種新型的針對(duì)VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，無論是單藥治療還是聯(lián)合洛莫司汀治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，均無明顯生存獲益，說明針對(duì)VEGF的單藥靶向治療在未區(qū)分的患者中發(fā)揮的治療作用有限?；蛉诤显谀z質(zhì)母細(xì)胞瘤中的發(fā)生率高達(dá)50%，主要包括FGFR、MET和NTRK融合，罕見的EGFR、ROS1和PDGFRA融合[17]。拉羅替尼、恩曲替尼等NTRK酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)，用于NTRK融合的實(shí)體腫瘤患者，且使該類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者具有一定獲益[18]。

盡管到目前為止許多靶向治療的試驗(yàn)還沒有顯示出顯著的療效，但更加精準(zhǔn)的分子標(biāo)志物將會(huì)為未來提供更多的治療選擇。提高對(duì)潛在分子標(biāo)志物的認(rèn)識(shí)和了解將為聯(lián)合治療策略提供指導(dǎo)，因此需要設(shè)計(jì)更加合理的臨床試驗(yàn)來提高評(píng)估新型靶向治療的療效。

2.5 免疫治療

免疫治療目前在多種實(shí)體腫瘤中發(fā)揮了重要的作用，但是在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的效果欠佳，仍在探索之中。目前，新的免疫治療方法包括疫苗治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，對(duì)于膠質(zhì)瘤的治療具有重要的意義。

Rindopepimut（曾用名CDX-110）是一種肽類腫瘤疫苗，靶點(diǎn)為EGFRvⅢ（表皮生長因子受體缺失性突變），然而隨機(jī)、雙盲、3期ACT Ⅳ試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該疫苗不能延長新診斷膠質(zhì)瘤患者生存時(shí)間[19]。此外，樹突狀疫苗DCVax-L與替莫唑胺聯(lián)合輔助治療的隨機(jī)3期試驗(yàn)的早期結(jié)果顯示，中位生存時(shí)間比單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)治療延長了8個(gè)月[20]。還有疫苗正處于臨床開發(fā)早期試驗(yàn)階段，靶標(biāo)包括IDH或多肽疫苗等。

目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑的主要靶點(diǎn)是PD-1/PD-L1和CTLA-4，相關(guān)藥物已經(jīng)開始在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但治療效果不理想。近來一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者使用納武單抗與貝伐單抗的中位總生存期相當(dāng)，但是納武單抗并未改善復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期[21]。隨后一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于可手術(shù)切除的復(fù)發(fā)性GBM，術(shù)前使用PD-1單抗的患者（新輔助療法）較術(shù)后輔助使用者OS顯著延長，并且膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫微環(huán)境得到顯著活化，說明免疫抑制劑的使用時(shí)間可能與療效有關(guān)[22]。其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床研究仍在進(jìn)行中。

2.6 電場(chǎng)治療

腫瘤治療電場(chǎng)（tumor-treating fields,TTF）是在腫瘤的局部解剖區(qū)域交替放置非侵入式換能器陣列產(chǎn)生的低強(qiáng)度中頻交變電場(chǎng)（1～2 V/cm，100 kHz～1 MHz）。TTF能干擾快速增殖GBM細(xì)胞的有絲分裂過程，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EF-14）納入新診斷的695例GBM患者，其中TTF聯(lián)合替莫唑胺組466例，單獨(dú)替莫唑胺組229例。研究結(jié)果顯示，TTF聯(lián)合替莫唑胺組較單獨(dú)使用替莫唑胺組的中位無進(jìn)展生存期從4個(gè)月提高到6.7個(gè)月，而中位總生存期從16.0個(gè)月提高到20.9個(gè)月。五年生存率，也從5%提高到13%，并且無明顯不良反應(yīng)[23]，但是該臨床試驗(yàn)中非盲設(shè)置以及延遲的隨機(jī)化時(shí)間點(diǎn)都使得結(jié)論受到爭(zhēng)議。目前，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)新發(fā)布的2018版《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范》中推薦其用于新發(fā)的GBM（1級(jí)證據(jù)）[24]。

3 小結(jié)

綜上，隨著對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分子水平上的進(jìn)一步認(rèn)知，分子病理診斷的引入及持續(xù)更新為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的精準(zhǔn)診斷與治療提供更加充分的依據(jù)。近年來隨著多種治療技術(shù)的發(fā)展，多模態(tài)診療技術(shù)的使用，對(duì)復(fù)發(fā)和進(jìn)展期膠質(zhì)母細(xì)胞瘤顯示出新的希望，可能給患者帶來更好的治療效果。在未來，多靶點(diǎn)和多療法聯(lián)合應(yīng)用仍將是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤診療的熱點(diǎn)方向。