葉文怡 劉 姍 吳建濃

浙江省中醫(yī)院 浙江 杭州 310006

中藥配方顆粒是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，以中藥飲片為原料，經(jīng)過現(xiàn)代制藥技術(shù)提取、分離、濃縮、干燥、制粒而成的一種劑型[1]。中藥配方顆粒制成后，保持了與原生藥一致的性味、功效，方便臨床醫(yī)師辨證應(yīng)用，且具有不需煎煮、服用方便、質(zhì)量可控、保存時間長等優(yōu)點(diǎn)[2],但是在臨床應(yīng)用中，醫(yī)師和患者對兩者療效和安全性的差異均存在不同程度的質(zhì)疑，并且大量的文獻(xiàn)均研究了兩者之間的等效性，對于安全性之間的差異研究較少，有文獻(xiàn)報道中藥配方顆粒的安全性研究剛起步，臨床安全性評價研究較少[3]，所以，有必要將中藥配方顆粒與中藥飲片進(jìn)行等量性研究，對比評價中藥配方顆粒的安全性。本研究就中藥配方顆粒與中藥飲片在臨床應(yīng)用中存在的副反應(yīng)及肝腎功能損害進(jìn)行系統(tǒng)評價與Meta分析，具體結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索：檢索的數(shù)據(jù)庫包括：萬方數(shù)據(jù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、Embase和PubMed數(shù)據(jù)庫。檢索年限均從各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年6月7日。檢索詞：中文數(shù)據(jù)庫以“中藥配方顆?！薄懊饧孱w粒”“中藥顆粒劑”“中藥飲片”“傳統(tǒng)湯劑”“安全性”等為關(guān)鍵詞檢索。英文數(shù)據(jù)庫以“Chinese medicinal granual”“Traditional Chinese Medicine decoction pieces”“traditional Chinese Medicine decoction”“Security”為關(guān)鍵詞檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）；②對照組之間基線均衡，符合統(tǒng)計學(xué)要求；③采用中藥配方顆粒與中藥飲片治療的臨床試驗(yàn)對照；④臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)一致。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)研究對象為動物實(shí)驗(yàn)；②非隨機(jī)對照研究；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④個案報道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述類文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價：由兩名研究人員分別進(jìn)行文獻(xiàn)資料篩選，對文獻(xiàn)進(jìn)行Jadad評分，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法的使用和撤出與退出四個方面進(jìn)行評分，最后交叉核對提取的文獻(xiàn)資料，結(jié)果不一致的經(jīng)討論分析達(dá)成一致后納入。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法：采用Stata 17統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量用相對危險度（relativerisk，RR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示效應(yīng)量，采用I2檢驗(yàn)判斷各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，以P≥0.1為研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義,采用固定效應(yīng)模式；若有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。當(dāng)異質(zhì)性較大時，采用亞組分析、敏感性分析等方法分析可能產(chǎn)生臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的原因及可靠性。采用“倒漏斗”圖分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)63篇，經(jīng)初步篩選得到35篇；閱讀全文，剔除隨機(jī)方法錯誤、診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確、聯(lián)合用藥、不符合療效評價標(biāo)準(zhǔn)、組間不均衡等文獻(xiàn)，最后獲得符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)共20篇，納入患者共2442例，其中飲片組1221例，中藥配方顆粒組1221例。所有納入研究的患者性別、年齡、病程、病情等組間基線均衡（P＞0.05），符合統(tǒng)計學(xué)要求。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量：根據(jù)Jadad量表評分，20篇文獻(xiàn)中，有2篇屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)質(zhì)量不高，8篇文獻(xiàn)采用了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，2篇文獻(xiàn)報告了雙盲設(shè)計，1篇文獻(xiàn)提及病例的脫落、退出或失訪及樣本含量估算。

2.3 Meta分析結(jié)果：對納入本研究的20篇RCT（n=2442）進(jìn)行分析，共報告了中藥配方顆粒組1221例，中藥飲片組1221例，針對各種疾病不同的證型使用中藥飲片及中藥配方顆粒產(chǎn)生的不良反應(yīng)做了相關(guān)分析，具體分析結(jié)果如下。

2.3.1 不良反應(yīng)率：有20篇研究文獻(xiàn)報道了不良反應(yīng)發(fā)生率，對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=9.8%,P=0.341），表明納入的研究間存在輕度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示：飲片組不良反應(yīng)發(fā)生率高于顆粒劑組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=2.44,95%CI(1.82,3.27)]，見圖1。

圖1 不良反應(yīng)的森林圖

2.3.2 按照疾病的亞組分析不良反應(yīng)：依據(jù)疾病類型不同對不良反應(yīng)進(jìn)行了亞組分析，相對于中藥飲片，中藥配方顆粒治療在胃脘痛（[RR=4.14,95%CI(2.32,7.41)]）、骨質(zhì)疏松（[RR=5.00,95%CI(1.15,21.67)]）、糖尿病腎病（[RR=3.13,95%CI(1.49,6.54)]）的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，具有統(tǒng)計學(xué)差異。而在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（[RR=1.09,95%CI(0.50,2.38)]）、小兒上呼吸道感染（[RR=4.00,95%CI(0.47,34.02)]）、偏頭痛（[RR=1.40,95%CI(0.49,3.98)]）、原發(fā)性高血壓（[RR=0.67,95%CI(0.11,3.93)]）、銀 屑 ?。╗RR=1.50,95%CI(0.27,8.34)]）、感冒（[RR=1.64,95%CI(0.81,3.31)]）、咳嗽（[RR=4.00,95%CI(0.47,34.24)]）的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖2。

圖2 疾病亞組的不良反應(yīng)森林

2.3.3 按照藥物的亞組分析不良反應(yīng)：依據(jù)治療藥物不同對不良反應(yīng)進(jìn)行了亞組分析，在使用方劑良附丸（[RR=5.25,95%CI(1.88,14.68)]）、左歸丸（[RR=5.00,95%CI(1.15,21.67)]）、忍冬感冒顆粒（[RR=2.44,95%CI(1.82,3.27)]）時飲片組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于顆粒劑組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。在使用獨(dú)活寄生湯（[RR=1.09,95%CI(0.50,2.38)]）、自擬上感湯（[RR=4.00,95%CI(0.47,34.02)]）、桃紅四物方（[RR=1.40,95%CI(0.49,3.98)]）、復(fù)方黃芩湯/復(fù)方仙麥湯（[RR=0.67,95%CI(0.11,3.93)]）、退銀湯（[RR=1.50,95%CI(0.27,8.34)]）、定 風(fēng) 止 咳 湯（[RR=4.00,95%CI(0.47,34.24)]）、附子理中湯（[RR=2.60,95%CI(1.00,6.79)]）的亞組分析中，飲片組與顆粒劑組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖3。

圖3 藥物亞組的不良反應(yīng)森林圖

2.3.4 按照證型的亞組分析不良反應(yīng)：依據(jù)證型不同對不良反應(yīng)進(jìn)行了亞組分析，在寒凝氣滯[RR=5.11,95%CI(2.45,10.64)]、腎精虧虛[RR=5.00,95%CI(1.15,21.67)]、心腎虛兼瘀毒型/脾腎陽虛兼瘀毒型/濕濁兼瘀毒型[RR=2.83,95%CI(1.21,6.61)]、心腎虛兼瘀毒型/混濁兼瘀毒型/脾腎陽虛、瘀毒型[RR=2.44,95%CI(1.82,3.27)]這些證型的亞組分析中，飲片組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于顆粒劑組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。在寒濕痹阻（[RR=1.09,95%CI(0.50,2.38)]）、氣滯血瘀（[RR=1.40,95%CI(0.49,3.98)]）、肝陽上亢/心肝兩虛（[RR=0.67,95%CI(0.11,3.93)]）、風(fēng)寒/風(fēng)熱/陰虛（[RR=3.00,95%CI(0.85,10.54)]）、風(fēng)邪犯肺（[RR=4.00,95%CI(0.47,34.24)]）、脾虛寒凝（[RR=2.60,95%CI(1.00,6.79)]）這些證型的亞組分析中，飲片組與顆粒劑組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。

圖4 證型亞組的不良反應(yīng)森林圖

2.3.5 具體不良反應(yīng)發(fā)生率：惡心發(fā)生率，有5篇研究文獻(xiàn)報道了惡心發(fā)生率（I2=0.0%,P=0.988），2篇研究文獻(xiàn)報道了發(fā)熱發(fā)生率（I2=0.0%,P=0.886），9篇研究文獻(xiàn)報道了胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率（I2=0.0%,P=0.897）。對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，表明納入的研究間均不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示：飲片組惡心發(fā)生率高于顆粒劑組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=2.99,95%CI(1.20,7.45)]；飲片組與顆粒劑組發(fā)熱發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=3.65,95%CI(0.61,21.93)]；飲片組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高于顆粒劑組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=2.40,95%CI(1.33,4.31)]。除此之外，飲片組出現(xiàn)乏力3例，占比0.25%；肝腎功能損害4例，占比0.31%。中藥配方顆粒組出現(xiàn)乏力1例，占比0.08%；肝腎功能損害1例，占比0.08%。

3 討論

中藥配方顆粒是以中藥飲片作為原料，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，經(jīng)過藥材提取、濃縮、干燥、制作、包裝等環(huán)節(jié)，加工成統(tǒng)一規(guī)格、劑量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的供中醫(yī)臨床配方用的顆粒[4]。本次隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果初步表明，中藥配方顆粒在臨床應(yīng)用中，其不良反應(yīng)率與傳統(tǒng)中藥飲片相比更低，具有統(tǒng)計學(xué)差異；尤在惡心和胃腸道的不良反應(yīng)中表現(xiàn)最明顯?？赡苁侵兴庯嬈诓杉?、運(yùn)輸、倉儲等多個流通環(huán)節(jié)受到一定的影響，還有中藥飲片的包裝簡單，對儲存要求高，易出現(xiàn)受潮、霉變、蟲蛀等情況，易出現(xiàn)質(zhì)量問題?；颊咦孕屑逯髸r，可能由于操作問題、衛(wèi)生問題，對藥物的質(zhì)量和藥效發(fā)揮產(chǎn)生一定的影響[5]。中藥配方顆粒是由鋁箔袋包裝而成的，儲存方便，受外界環(huán)境影響小，且有明確的有效使用日期，不會對藥物質(zhì)量造成影響，相對來說質(zhì)量更穩(wěn)定[6]。不良反應(yīng)亞組分析包含了三個亞組，按照藥物的亞組分析、按照疾病的亞組分析、按照證型的亞組分析，結(jié)果顯示飲片組與中藥配方顆粒組無統(tǒng)計學(xué)差異或者中藥配方顆粒的不良反應(yīng)發(fā)生率低于飲片組，均表示中藥配方顆粒的安全性更高。

本次研究納入的20篇文獻(xiàn)中，Jadad評分均在2～3分，文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，多數(shù)文獻(xiàn)只是提到采用隨機(jī)分組，但未描述具體的隨機(jī)方法，無法判斷隨機(jī)方法是否恰當(dāng)，僅2篇文獻(xiàn)報告了雙盲設(shè)計，1篇文獻(xiàn)提及病例的脫落、退出或失訪及樣本含量估算，這些因素均不同程度地降低本次研究分析結(jié)論的可靠性。要進(jìn)一步確定中藥配方顆粒的安全性，需要更多設(shè)計合理、執(zhí)行嚴(yán)格、多中心大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

總體來說，中藥配方顆粒經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝制作而成，安全有效，有嚴(yán)格的制藥規(guī)范，劑量準(zhǔn)確，藥效可靠，便于攜帶和服用。中藥配方顆粒作為中藥飲片的一種新類型，可對傳統(tǒng)飲片煎劑起到創(chuàng)新和補(bǔ)充作用，在臨床應(yīng)用時可以使用中藥配方顆粒代替中藥飲片治療各種疾病，供臨床醫(yī)師和患者選擇使用。