唐潔，李洋，王普清

患者，女，57歲，因“記憶力下降5年，伴左側(cè)肢體活動(dòng)笨拙2個(gè)月”于2020年9月7日入院。患者5年前開始出現(xiàn)不愿意勞動(dòng)等性格改變，后出現(xiàn)迷路、找東西困難等癥狀。2個(gè)月前左側(cè)肢體無明顯誘因出現(xiàn)活動(dòng)緩慢，自覺乏力，左下肢行走拖曳?；颊呒韧鶡o其他病史，否認(rèn)吸煙、飲酒及有毒物品接觸史，家族中無類似疾病史。查體：表情呆板，言語稍含糊，音調(diào)低，伸舌居中，舌肌震顫，無舌肌萎縮。四肢肌力正常，右上肢橈側(cè)及掌心處肌肉萎縮；左側(cè)肢體肌張力輕度增高，活動(dòng)緩慢，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)稍笨拙，腱反射明顯亢進(jìn)，病理征(+)，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。肌電圖示：(1)左側(cè)上下肢周圍神經(jīng)損害(運(yùn)動(dòng)、感覺纖維均受累)；(2)左小指展肌可見大量自發(fā)電活動(dòng)。頭部MR示腦萎縮，雙側(cè)丘腦靠?jī)?nèi)囊后肢走行區(qū)對(duì)稱點(diǎn)狀影，核團(tuán)變性可能(圖1)；頸椎MR未見明顯異常。全外顯子基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)4個(gè)可疑致病突變基因：SORCS1、TACC2、DOCK1、KNDC1。MMSE評(píng)分11分，Moca評(píng)分5分。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查，臨床診斷為：肌萎縮側(cè)索硬化—帕金森綜合征—癡呆復(fù)合征(ALS-PDC)。給予營養(yǎng)周圍神經(jīng)(甲鈷胺、葉酸片)，改善肌張力增高、行動(dòng)遲緩(多巴絲肼)，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能及對(duì)癥治療。9月12日患者病情無明顯好轉(zhuǎn)，要求出院。12月隨訪，患者認(rèn)知功能，肌萎縮無明顯變化，左側(cè)肢體行動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直較前加重，左上肢關(guān)節(jié)呈痙攣狀態(tài)，不能完成對(duì)指反掌等精細(xì)靈活動(dòng)作。

討 論肌萎縮側(cè)索硬化—帕金森綜合征—癡呆復(fù)合征(amyotrophic lateral sclerosis Parkinsonism dementia complex,ALS-PDC)是一種常見于美國關(guān)島和日本紀(jì)伊半島的地區(qū)性神經(jīng)變性疾病，具有以肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森綜合征和進(jìn)行性癡呆為主要特征的不同組合表型，在1961年平野描述之前并沒有明確地被認(rèn)為是一個(gè)疾病實(shí)體[1-2]。

注：患者頭部MR T2WI(A)、T2 Flair(B)、DWI(C)檢查示雙側(cè)丘腦內(nèi)囊后肢走行區(qū)對(duì)稱點(diǎn)狀異常高信號(hào)影(箭頭所示)

目前ALS-PDC主要是臨床診斷，依據(jù)4個(gè)主要臨床特征[3-4]:(1)具有類似帕金森綜合征的表現(xiàn)，如運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直或震顫，有患者以步態(tài)障礙為首發(fā)癥狀，但對(duì)多巴類藥物治療無效;(2)進(jìn)行性癡呆癥狀，以近記憶減退為主，空間、時(shí)間定向力障礙，性格及行為發(fā)生變化等;(3)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)元神經(jīng)病癥狀，如肌肉萎縮、反射亢進(jìn)、舌肌震顫等類似肌萎縮側(cè)索硬化癥的表現(xiàn)，肌電圖可見明顯異常;(4)出現(xiàn)特征性線性視網(wǎng)膜色素上皮變性。ALS-PDC臨床表現(xiàn)復(fù)雜，與帕金森病、阿爾茨海默病和路易體癡呆等其他神經(jīng)退行性疾病相似，需注意鑒別。其中，美多巴可顯著改善帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀；阿爾茨海默病有明顯認(rèn)知功能障礙，但一般無運(yùn)動(dòng)功能障礙；路易體癡呆為波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙，伴有視幻覺。該病目前無特殊治療，可試用左旋多巴、神經(jīng)營養(yǎng)劑及維生素、康復(fù)理療等對(duì)癥治療。2018年一項(xiàng)動(dòng)物模型中，Cai等[5]研究發(fā)現(xiàn)，血管生成素-1和整合素αvβ-3結(jié)合肽C16可減輕非蛋白質(zhì)氨基酸β-N-甲氨基-L-丙氨酸所致的功能障礙和病理損傷，可能作為ALS-PDC治療的突破點(diǎn)。復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)及本例患者隨訪，ALS-PDC預(yù)后不佳，長(zhǎng)期發(fā)展至臥床不起，各關(guān)節(jié)呈痙攣狀態(tài)，最終可能死于呼吸衰竭[1，6]。

該病病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，認(rèn)為是遺傳和環(huán)境的共同作用[7]。其中暴露于食用/醫(yī)藥蘇鐵植物種子的毒素是被廣泛接受的病因，包括苷元甲基酰氧基甲醇和非蛋白質(zhì)氨基酸β-N-甲氨基-L-丙氨酸，這2種物質(zhì)都會(huì)被代謝成甲醛[8]。此外，Steele等[9]對(duì)ALS-PDC患者進(jìn)行基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)PINK1p.L347P純合、DCTN1p.T54I雜合、FUSp.P431L和HTT為致病突變基因。其主要的病理改變?yōu)檫^度磷酸化的tau蛋白組成神經(jīng)原纖維廣泛纏結(jié)，以及與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)途徑有關(guān)的泛素—蛋白酶體系統(tǒng)和自噬—溶酶體途徑明顯沉積，影響浦肯野細(xì)胞和特殊的星形膠質(zhì)細(xì)胞[10]。

本例患者先出現(xiàn)性格改變，后伴進(jìn)行性癡呆，肢體活動(dòng)笨拙及肌肉萎縮；查體舌肌震顫、反射亢進(jìn)及病理征陽性；輔助檢查肌電圖可見自發(fā)放電示神經(jīng)損傷，頭部磁共振示變性疾病。結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道，可以發(fā)現(xiàn)此類患者陽性體征復(fù)雜多變，需詳細(xì)查體；肌電圖檢查結(jié)果并不完全一致，缺乏基因測(cè)序結(jié)果及頭部磁共振提示變性疾病，需要更多研究來認(rèn)識(shí)該疾??；此外，國內(nèi)外尚缺乏關(guān)于該疾病治療和預(yù)后的研究。因未行腦活體組織病理檢查，無病理診斷，故臨床診斷為ALS-PDC。該病尚無有效治療方法，需要長(zhǎng)期隨訪，關(guān)注預(yù)后。