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        生物支架聯(lián)合干細胞移植治療脊髓損傷的研究進展

        2022-02-26 00:06:07譚龍旺
        廣西醫(yī)學(xué) 2022年23期
        關(guān)鍵詞:支架生物

        李 濤 譚龍旺

        (1 延安市中醫(yī)醫(yī)院骨科,陜西省延安市 716000;2 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院脊柱骨科,陜西省咸陽市 710077)

        【提要】 脊髓損傷是一種由外傷等原因引起的神經(jīng)損傷性疾病,可導(dǎo)致患者損傷部位以下感覺和運動功能部分或全部喪失。目前脊髓損傷的治療方法包括手術(shù)治療、藥物治療、高壓氧療、脈沖電療等,雖然這些方法能延緩脊髓損傷的進展,但對神經(jīng)功能的改善效果并不理想。近年來有學(xué)者提出,干細胞移植能在一定程度上促進神經(jīng)功能恢復(fù),對于脊髓損傷患者的康復(fù)具有重要意義,但如何將干細胞高效地應(yīng)用于脊髓損傷的治療,仍是一項巨大的挑戰(zhàn)。研究表明,將干細胞種植于生物支架后再移植于脊髓損傷部位,可顯著提高干細胞存活率,促進損傷脊髓的恢復(fù)。但由不同生物材料制作而成的支架的移植效果存在差異,選擇合適的生物支架對于促進脊髓損傷后的功能恢復(fù)具有重要意義。本研究通過總結(jié)國內(nèi)外相關(guān)文獻,分析干細胞移植治療脊髓損傷的優(yōu)勢與不足,探討生物支架聯(lián)合干細胞移植治療脊髓損傷的應(yīng)用前景。

        脊髓損傷的低治愈率和高致殘率給患者和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān),探索科學(xué)可行的治療技術(shù)是目前的研究熱點之一。研究表明,干細胞可以促進損傷神經(jīng)細胞分化、促進軸突再生、減輕炎癥反應(yīng),對于骨髓損傷患者神經(jīng)功能的恢復(fù)具有重要意義;但單純干細胞移植的細胞存活率低,且因腦脊液不斷流動,干細胞很難定植于損傷脊髓部位,不能定向分化及難以跨越膠質(zhì)瘢痕[1-4]。將生物支架應(yīng)用于脊髓損傷治療是近年的研究熱點,生物支架可顯著提高干細胞的存活率,改善損傷局部的微環(huán)境,填充損傷區(qū)域的空腔。另外,聯(lián)合生物支架治療可以誘導(dǎo)干細胞定向生長,緩慢釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子,更有利于干細胞穿越膠質(zhì)瘢痕,促進損傷后運動功能的恢復(fù)[5-12]。目前生物支架聯(lián)合干細胞移植治療脊髓損傷取得了一定成效。為此,本研究對生物支架聯(lián)合干細胞移植治療脊髓損傷的研究進展進行了綜述。

        1 不同干細胞移植治療脊髓損傷的效果

        1.1 神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷 神經(jīng)干細胞來源于神經(jīng)組織,是分化程度最高、再生能力最強的細胞之一,其可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞,在神經(jīng)再生中起著至關(guān)重要的作用[13]。研究表明,神經(jīng)干細胞具有無限增殖的能力及多向分化的潛能,移植至脊髓損傷患者體內(nèi)可直接代替損傷處的細胞發(fā)揮作用,并能分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子及調(diào)節(jié)機體免疫平衡因子以改善微環(huán)境,促進神經(jīng)元定向分化,進而促進神經(jīng)組織修復(fù)[14-16]??傊?,神經(jīng)干細胞不僅分化能力強,且能夠調(diào)節(jié)微環(huán)境,將其應(yīng)用于脊髓損傷患者的治療或許能取得良好的療效。

        1.2 間充質(zhì)干細胞移植治療脊髓損傷 間充質(zhì)干細胞是一類源于中胚層的多能干細胞,具有自我更新和多項分化的潛能,如跨胚層分化為神經(jīng)細胞,同時其可以發(fā)揮營養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)節(jié)免疫平衡、抗氧化應(yīng)激和抗凋亡等作用,是脊髓組織損傷后很好的移植材料[17-18]。間充質(zhì)干細胞來源比較豐富,獲取及培養(yǎng)方式較簡單;在培養(yǎng)過程中其生物學(xué)特性基本不發(fā)生改變,具有高度的分化能力及良好的可移植性;其無移植免疫排斥反應(yīng),能夠改善脊髓損傷患者的繼發(fā)性損害,提高突觸間傳遞能力,促進神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)的重建,從而可改善患者肢體的部分運動及感覺功能[19-21]。這些優(yōu)勢使得間充質(zhì)干細胞在脊髓損傷的移植治療中具有廣闊的前景。

        1.3 其他干細胞移植治療脊髓損傷 有學(xué)者發(fā)現(xiàn),脊髓損傷后進行嗅鞘細胞移植不僅可以保護脊髓損傷區(qū)的神經(jīng)組織,促進軸突及髓鞘的再生,還可以抑制神經(jīng)和周圍細胞異常的增生,減輕炎癥反應(yīng),從而改善微環(huán)境,促進神經(jīng)元的修復(fù)、軸突和髓鞘的再生[22-24]。研究表明,通過移植施萬細胞至脊髓受損處可以減輕組織繼發(fā)性損傷,維持軸突可塑性,促進軸突再生和再髓鞘化[25]。此外,胚胎干細胞也可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分化為新的細胞和分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子,從而促進脊髓損傷后肢體運動和感覺功能的恢復(fù)[26]。干細胞種類繁多,用于移植治療具有自身獨特的優(yōu)勢,未來還需更多的研究來篩選更利于神經(jīng)恢復(fù)的干細胞類型。

        1.4 干細胞移植治療脊髓損傷的局限性 雖然目前大量研究證實了干細胞移植在脊髓損傷治療中的應(yīng)用前景十分廣闊,但將其應(yīng)用于臨床仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。脊髓損傷部位的微環(huán)境比較復(fù)雜,而復(fù)雜的微環(huán)境可使干細胞移植的體內(nèi)治療作用降低,且部分患者存在免疫排斥反應(yīng)及干細胞異位擴散致瘤風(fēng)險[27-28]。此外,軸突再生相關(guān)機制極為復(fù)雜,單獨應(yīng)用干細胞移植時存在細胞存活率低、分化方向不可控等缺點[29]。因此,如何提高移植細胞的存活率及調(diào)控細胞的分化狀態(tài),是目前的研究熱點之一。本文也將對目前備受學(xué)者關(guān)注的生物支架作為研究重點,探討生物支架聯(lián)合干細胞移植用于治療脊髓損傷的前景。

        2 生物支架的種類及特點

        近年來,組織結(jié)構(gòu)工程學(xué)的興起為脊髓損傷的治療提供了新方向,并取得了初步進展。多數(shù)研究是將干細胞種植于生物支架后,再共同移植到損傷脊髓處。生物支架可以通過抑制神經(jīng)細胞的凋亡來抑制炎癥因子的釋放,促進細胞分化,改善損傷部位局部的微環(huán)境,以及加強信號通路之間的傳導(dǎo),具有更好的修復(fù)作用[30]。目前生物支架主要分為天然支架、合成支架、復(fù)合支架。天然支架具有良好的生物相容性,生物降解性好,形態(tài)重塑性強,毒副作用低;但天然支架力學(xué)性能較差,無法為細胞攀爬提供足夠的力學(xué)支撐,且降解速度快。合成支架材料具有較好的力學(xué)性能,合成較為容易,且近年來,可以通過3D打印技術(shù)個性化制作合成支架,具有成型快速、產(chǎn)出量大的優(yōu)勢[31]。但合成支架的細胞相容性差,在降解過程中易導(dǎo)致酸性環(huán)境形成,從而對細胞產(chǎn)生一定損害。復(fù)合支架由天然材料及合成材料組合而成,具有兩者的優(yōu)點,但是造價昂貴[32-36]。復(fù)合支架雖造價昂貴,但與干細胞之間存在良好的生物相容性,并且在移植后對微環(huán)境的不良影響較小,是較為理想的生物支架。

        3 生物支架聯(lián)合各種干細胞移植治療脊髓損傷

        3.1 生物支架聯(lián)合神經(jīng)干細胞

        3.1.1 生物支架聯(lián)合原始神經(jīng)干細胞:曹宗銳等[37]研究發(fā)現(xiàn),膠原/硫酸肝素支架具有良好的生物學(xué)性能,內(nèi)部具有多組平行的多孔結(jié)構(gòu),將神經(jīng)干細胞種植于膠原/硫酸肝素支架后填充于大鼠脊髓損傷處,可以構(gòu)建適合神經(jīng)細胞再生的微環(huán)境,有利于大鼠脊髓損傷處部分神經(jīng)元回路的重新建立,促進神經(jīng)纖維再生,從而改善脊髓損傷后大鼠肢體的部分運動功能。Wang等[38]將神經(jīng)干細胞在殼聚糖/明膠支架上培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細胞能很好地在殼聚糖/明膠支架上黏附與生長,并朝著神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細胞方向分化,緩解了脊髓損傷大鼠后肢體的運動障礙。漆國棟等[39]將穩(wěn)定傳代的神經(jīng)干細胞與脊髓脫細胞支架用于構(gòu)建組織工程脊髓,通過觀察神經(jīng)干細胞在支架上的黏附、生長與分化情況,發(fā)現(xiàn)干細胞可很好地黏附在該支架上,并逐漸分化為胞體豐滿、軸突清晰的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞,且分化后的神經(jīng)元軸突之間可以建立穩(wěn)定的聯(lián)系,形成的軸突還可深入支架基質(zhì)孔隙中。

        3.1.2 生物支架聯(lián)合其他來源或衍生的神經(jīng)干細胞:有學(xué)者發(fā)現(xiàn),將3D打印支架聯(lián)合尿液細胞來源的誘導(dǎo)多能干細胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)-神經(jīng)干細胞(neural stem cells,NSCs)移植于大鼠急性脊髓損傷區(qū)域后,電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)大鼠受損節(jié)段的脊神經(jīng)纖維生長良好,大鼠的運動和感覺功能有所恢復(fù)[40-41]。Zhou等[42]分別將iPSCs-NSCs聯(lián)合聚己內(nèi)酯支架、NSCs聯(lián)合聚己內(nèi)酯支架填充于大鼠脊髓損傷區(qū)域,觀察到iPSCs-NSCs在支架上的生長狀況優(yōu)于NSCs,iPSCs-NSCs組大鼠脊髓損傷處病變腔的空間范圍小于NSCs組,且大鼠下肢運動功能的改善更為顯著,表明聯(lián)合組移植對病變區(qū)域的修復(fù)能力強于單純組。張雪松等[43]將于大鼠鼻呼吸黏膜組織獲得的外胚層間充質(zhì)干細胞并誘導(dǎo)分化為神經(jīng)干細胞,然后將其種植于纖維蛋白支架并移植于大鼠脊髓損傷處,結(jié)果表明纖維蛋白支架對外胚層間充質(zhì)源性的神經(jīng)干細胞的生長具有良好的促進作用,對脊髓損傷后的組織學(xué)重建和功能恢復(fù)均具有明顯的促進作用。

        綜上所述,將生物支架與神經(jīng)干細胞進行聯(lián)合移植,可以促進干細胞的存活,改善損傷處的微環(huán)境,使細胞可以更好跨越損傷區(qū)域,并可促進信號通路的傳導(dǎo),對損傷肢體感覺及運動的改善具有良好的促進作用。

        3.2 生物支架聯(lián)合間充質(zhì)干細胞

        3.2.1 生物支架聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細胞:Kim等[44]將骨髓間充質(zhì)干細胞分別種植于殼聚糖支架及聚乳酸-糖基乙酸支架,并將兩者分別移植于大鼠脊髓損傷處,結(jié)果顯示與單純骨髓間充質(zhì)干細胞移植相比,支架聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細胞移植的細胞存活率高,且具有更好的神經(jīng)保護作用,對大鼠運動功能的改善更為顯著,但兩種支架的移植效果并無明顯差異。王健豪等[45]觀察3D打印水凝膠支架聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細胞移植與單純骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療大鼠骨髓損傷的效果差異,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組可更有效地促進脊髓損傷大鼠的運功、感覺功能恢復(fù),以及改善神經(jīng)電信號傳導(dǎo)功能。

        3.2.2 生物支架聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細胞:Wang等[46]將人臍帶間充質(zhì)干細胞種植于膠原蛋白支架后移植至大鼠脊髓損傷處,發(fā)現(xiàn)與單純?nèi)四殠чg充質(zhì)干細胞移植相比,該方法可更好地改善大鼠皮質(zhì)的運動和體感誘發(fā)電位,對大鼠運動神經(jīng)功能具有更好的修復(fù)作用,并可抑制不利于細胞修復(fù)的星形膠質(zhì)細胞的生長。Zhao等[47]將含有人臍帶間充質(zhì)干細胞的神經(jīng)再生膠原支架植入大鼠脊髓損傷部位,發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細胞可正常增殖,也未出現(xiàn)異位擴散,并且大鼠體感和運動誘發(fā)電位反應(yīng)區(qū)擴大、肢體活動范圍增加、自主神經(jīng)功能有所恢復(fù)。以上研究表明,人臍帶間充質(zhì)干細胞聯(lián)合支架治療脊髓損傷安全且有效。

        3.2.3 生物支架聯(lián)合其他間充質(zhì)干細胞:Zhang[48]將牙髓干細胞與殼聚糖支架共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)殼聚糖支架可提高牙髓干細胞的活性和分化率,促進牙髓干細胞分泌神經(jīng)細胞(少突膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元)特異性標志物的表達;將牙髓干細胞與殼聚糖支架聯(lián)合植入脊髓損傷大鼠的病灶處后,大鼠后肢的局部運動功能改善,病灶處的凋亡細胞減少。這表明牙髓干細胞聯(lián)合殼聚糖支架可促進神經(jīng)元分化,有利于損傷脊髓的修復(fù)。楊文靜等[49]觀察了外胚層間充質(zhì)干細胞在定向多通道纖維蛋白支架上的生長、分化情況,發(fā)現(xiàn)外胚層間充質(zhì)干細胞可正常生長,且此種特殊支架有利于外胚層間充質(zhì)干細胞的黏附、遷移及向神經(jīng)方向分化。這一研究結(jié)果或可為將為多通道纖維蛋白支架聯(lián)合外胚層間充質(zhì)干細胞用于脊髓損傷修復(fù)提供新思路。

        3.3 生物支架聯(lián)合其他干細胞 崔學(xué)文等[50]將來源于外胚層間充質(zhì)的施萬細胞種植于纖維蛋白膠支架,觀察其在大鼠損傷脊髓中的生長、分化情況,以及與纖維蛋白支架環(huán)境的組織相容性,評價該移植治療脊髓損傷的效果。結(jié)果顯示,與單純纖維蛋白膠支架相比,種植有來源于外胚層間充質(zhì)的施萬細胞的纖維蛋白膠支架與組織具有良好的相容性,對大鼠脊髓功能的恢復(fù)具有明顯的促進作用[50]。柴斌等[51]將施萬細胞種植于聚乳酸-羥基乙酸多通道支架,觀察其對脊髓損傷后大鼠的治療效果,結(jié)果表明該支架極大限制了星型膠質(zhì)細胞的入侵,使得再生軸突能夠進入管道內(nèi)并形成一致的排列。該結(jié)果表明,生物支架能夠為軸突再生提供環(huán)境,聯(lián)合干細胞移植治療脊髓損傷可促進局部感覺和運動系統(tǒng)功能的恢復(fù)。

        3.4 生物支架聯(lián)合經(jīng)基因修飾的干細胞 趙宣淇等[52]將NT-3基因修飾的骨髓間充質(zhì)干細胞種植于水凝膠支架后移植到脊髓損傷大鼠,發(fā)現(xiàn)其可提升大鼠的肢體運動能力,提高損傷區(qū)域神經(jīng)元及神經(jīng)纖維數(shù)目,減少膠質(zhì)瘢痕形成。Li等[53]將絲素蛋白支架與神經(jīng)營養(yǎng)因子-3修飾的干細胞共同移植到脊髓損傷模型犬中,發(fā)現(xiàn)干細胞可以從支架內(nèi)持續(xù)釋放到損傷組織周圍,明顯改善犬的肢體運動系統(tǒng)功能。Araújo等[54]將過表達人堿性成纖維細胞生長因子修飾的神經(jīng)干細胞聯(lián)合纖維蛋白支架移植至大鼠脊髓損傷部位,結(jié)果表明其可發(fā)揮有效的神經(jīng)保護作用,可更好地促進軸突生長,使細胞生長因子含量增多、炎性因子釋放減少,改善局部微環(huán)境。

        4 小結(jié)與展望

        生物支架聯(lián)合干細胞移植治療脊髓損傷優(yōu)勢顯著,選擇合適的生物支架可以更好抑制細胞凋亡,為受損部位的軸突提供銜接,使干細胞充分釋放并增殖,為促進脊髓神經(jīng)功能的恢復(fù)提供良好的微環(huán)境。但是不同生物支架具有不同結(jié)構(gòu)和特性,植入生物支架需要充分考慮植入后的免疫排斥反應(yīng)、材料的支撐強度及生物降解性。因此,在今后的研究中,需要針對脊髓損傷各時期特點制訂相應(yīng)的聯(lián)合治療方案,并且選擇損傷最小、治療效果更佳的植入方式。

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