鄒昕宇 楊帆 吳建軍 邢磊

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心肌缺血教育部重點實驗室，黑龍江 哈爾濱 150001)

人類的實際年齡可以作為心血管疾病最強的預(yù)測因子，但是還不能認(rèn)為二者之間有明確的因果關(guān)系。相反，這種關(guān)系可能反映生物的衰老，特別是隨著時間推移，各種機械應(yīng)力、血流動力學(xué)和免疫機制對血管內(nèi)皮的損傷。端粒是存在于染色體末端含有DNA六聚體(TTAGGG)的核蛋白復(fù)合體，已被認(rèn)為可作為生物衰老過程的標(biāo)志物。它們可以隨著每次細(xì)胞分裂而縮短，從而反映個體內(nèi)細(xì)胞更新的數(shù)量。端粒長度(telomere length，TL)即便是在同齡人群中也會因人而異，因為TL的損耗率與持續(xù)地暴露于高氧化應(yīng)激狀態(tài)和炎癥有關(guān)，二者都被認(rèn)為是生物衰老的重要驅(qū)動因素。此外，由于個體內(nèi)TL在不同組織類型之間存在很強的相關(guān)性，因此，基于白細(xì)胞的TL測量也可以作為不易接近組織內(nèi)部TL的標(biāo)志。多項薈萃分析顯示白細(xì)胞TL與癌癥和糖尿病之間存在負(fù)相關(guān)，但端粒與心血管疾病的關(guān)系尚未得到系統(tǒng)評估。使用不同研究設(shè)計(例如前瞻性與回顧性)、應(yīng)用不同測定方法和/或報告不同疾病結(jié)果(例如冠心病或卒中)的相對風(fēng)險，阻礙了對TL影響心血管疾病證據(jù)的闡釋。現(xiàn)就TL與心腦血管疾病之間的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 端粒與心血管疾病的關(guān)系

1.1 端粒與動脈粥樣硬化的關(guān)系

動脈粥樣硬化是心腦血管疾病中最常見的病理生理學(xué)變化，其特征是斑塊形成、動脈管腔狹窄和血管壁硬度增加。已有研究[1]表明，端?？s短可能導(dǎo)致過早的生物學(xué)衰老和動脈粥樣硬化性心血管疾病。血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)和免疫細(xì)胞中的端?？s短都與動脈粥樣硬化的發(fā)病過程息息相關(guān)[2]。

1.1.1 端粒與血管內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞衰老和功能障礙是心血管疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。血管的老化會導(dǎo)致動脈硬化和內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)[3]。動脈硬化使內(nèi)皮細(xì)胞端粒損傷，并誘導(dǎo)衰老相關(guān)的分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)因子，如白介素-6、白介素-8和巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1，與炎癥因子活性氧生成，從而損害氧化還原平衡并導(dǎo)致血管功能受損。端粒的延長可以保護內(nèi)皮細(xì)胞功能并延長細(xì)胞壽命，因此，TL被推測可以預(yù)測后續(xù)心血管事件的風(fēng)險[4-5]。

1.1.2 端粒與平滑肌細(xì)胞

VSMCs是血管壁的基本成分，具有維持血管外周阻力、調(diào)節(jié)血壓、促進(jìn)血流分布和重新分配的作用[6]。動脈損傷誘導(dǎo)VSMCs增殖和遷移形成新內(nèi)膜，進(jìn)而引發(fā)VSMCs 積聚是動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜形成的主要病理生理學(xué)特征。 VSMCs 亞群的廣泛增殖可能由于復(fù)制潛力的耗盡而導(dǎo)致細(xì)胞衰老，這在很大程度上是由于端粒的損傷所致。 一系列外在和內(nèi)在刺激也會誘導(dǎo) DNA 損傷和細(xì)胞衰老，稱為應(yīng)激誘導(dǎo)的過早衰老。既往的研究表明，人類VSMCs的應(yīng)激誘導(dǎo)的過早衰老與持續(xù)性端粒損傷有關(guān)，但整體DNA損傷會得到修復(fù)。TRF2T188A表達(dá)誘導(dǎo)了VSMCs衰老，其中 DNA損傷主要發(fā)生于端粒中，通過透導(dǎo)TRF2磷酸化可能促進(jìn)或破壞DNA位點的特定蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。當(dāng)體內(nèi)VSMCs特異性表達(dá)的TRF2T188A增加，會誘導(dǎo)新生內(nèi)膜生成和離心性血管重塑，并刺激炎癥或免疫細(xì)胞募集到新生內(nèi)膜中，而VSMCs的增殖能力沒有變化[7-8]。人類VSMCs衰老與SASP和端粒損傷/修復(fù)相關(guān)的基因的激活有關(guān)，同時也與微核有關(guān)，其中一些微核含有端粒 DNA，并部分誘導(dǎo)多種SASP細(xì)胞因子通過激活cGAS-STING細(xì)胞質(zhì)DNA傳感途徑介導(dǎo)。

1.2 端粒與冠心病

白細(xì)胞端粒長度(leukocyte telomere length，LTL)可以作為全身TL的替代標(biāo)志物，能夠預(yù)測心血管疾病和由于血管原因?qū)е碌乃劳鯷7]。Xu等[9]發(fā)現(xiàn)TL的縮短與冠心病的風(fēng)險顯著相關(guān)，并且冠心病的嚴(yán)重程度與端粒損耗程度也顯著相關(guān)。Opstad等[10-11]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者心肌梗死和LTL之間具有相關(guān)性，因此LTL可以作為心血管疾病風(fēng)險增加的獨立標(biāo)志，反映疾病的發(fā)展程度。Gupta等[12]發(fā)現(xiàn)，TL與年輕人群發(fā)生心肌梗死事件顯著相關(guān)，并且前壁心肌梗死患者TL低于下壁/后壁心肌梗死患者，其次是側(cè)壁心肌梗死患者，并提出TL可能被用作預(yù)測年輕心肌梗死的獨立標(biāo)記。

1.3 端粒與高血壓

高血壓發(fā)展過程中會出現(xiàn)一系列病理變化，如血管壁細(xì)胞和造血系統(tǒng)細(xì)胞的端?？s短，以及增殖淋巴細(xì)胞中端粒酶活性的增加[13]。其中端粒酶的激活會引起高血壓患者VSMCs增殖，血管壁增厚，外周阻力增加。高血壓患者血管壁由于受到更高血流動力學(xué)的刺激，使TL磨損速度加快。最新研究[14]揭示出端粒縮短與高血壓發(fā)病的時間和開始使用降壓藥物治療的時間無關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)表明高血壓發(fā)病時間不是端?？s短的關(guān)鍵因素，與高血壓的嚴(yán)重程度相關(guān)。端粒和端粒酶在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，但機制尚不清楚。進(jìn)一步評估高血壓與端粒磨損率之間的關(guān)系，可能為端粒生物學(xué)在高血壓和抗高血壓干預(yù)中的應(yīng)用提供新的視角。

1.4 端粒與藥物

他汀類藥物是公認(rèn)的冠心病預(yù)防藥物，可以改善心臟健康，并降低死亡率。他汀類藥物可以通過端粒重復(fù)結(jié)合因子的表達(dá)緩解內(nèi)皮祖細(xì)胞的早衰，改善端粒/端粒酶系統(tǒng)的相互作用，減少氧化端粒DNA損傷，增加端粒酶活性，延緩端粒縮短，調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老[15]。Li等[16]發(fā)現(xiàn)阿司匹林主要是通過抑制人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)錄活性來抑制人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄mRNA和蛋白的表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖和血管生成，顯著降低動脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險，從而穩(wěn)定斑塊。端粒酶或端粒酶相關(guān)化合物可以作為藥物靶點應(yīng)用于今后心血管疾病的治療。

2 端粒與腦卒中的關(guān)系

缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率的特點，其常見的病因包括動脈粥樣硬化和血管老化。Yetim等[17]驗證了端粒較短的缺血性卒中患者在卒中量表(NIHSS)中得分較高，意味著腦梗死患者具有更為嚴(yán)重的病情，功能減退程度較重。因而TL可被視為大腦衰老相關(guān)病理過程的生物標(biāo)志物，它的縮短可以降低缺血損傷后腦組織的恢復(fù)力。將分析TL與衰老的表觀遺傳學(xué)標(biāo)記相結(jié)合，研究TL縮短的細(xì)胞過程，以及導(dǎo)致縮短的機制，將有助于更好地理解生物老化對腦卒中的影響程度以及在腦卒中恢復(fù)方面的病理生理作用。

3 端粒與糖尿病的關(guān)系

糖尿病是心腦血管疾病及周圍神經(jīng)病變等疾病的危險因素，主要分為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病以及其他類型糖尿病。TL縮短與早期糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)[18-19]。在糖尿病患者中胰腺細(xì)胞的TL縮短導(dǎo)致胰島素分泌能力受損，加速了細(xì)胞死亡。TL可能參與2型糖尿病的發(fā)病機制，但不受傳統(tǒng)糖尿病危險因素和炎癥途徑的影響[20-21]。有研究[20]表明2型糖尿病患者體重指數(shù)的增高和胰島素抵抗對TL有負(fù)向影響；血糖穩(wěn)態(tài)相關(guān)的多種因素如血糖、糖化血紅蛋白與TL也呈負(fù)相關(guān)。Sutanto等[22]發(fā)現(xiàn)非諾貝特對糖尿病環(huán)境造成的端粒磨損具有保護作用。值得注意的是，1型糖尿病與2型糖尿病的發(fā)病機制不同，TL的變化有所不同。TL的影響因素除了早期進(jìn)行他汀類藥物和降壓藥物的干預(yù)、健康的生活方式之外，還可能與由輕度缺氧導(dǎo)致的端粒酶活性增加有關(guān)[18]。目前糖尿病及其并發(fā)癥的治療主要集中在晚期，LTL作為糖尿病風(fēng)險的獨立預(yù)測因子，可能有助于提高糖尿病的篩選效率，并且被用作早期治療新型藥物的作用靶點。

4 討論

TL與慢性疾病(包括心腦血管疾病、肥胖和糖尿病)發(fā)病率的相關(guān)性，也會受到生活方式、健康狀態(tài)、環(huán)境因素和壓力因素的顯著影響。最新的研究[23]發(fā)現(xiàn)，較短的TL與新型冠狀病毒肺炎的嚴(yán)重程度有關(guān)，且短端粒占比較高的個體患新型冠狀病毒肺炎的風(fēng)險較高。在心肌梗死中，心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中端粒酶的活性增加，提示端粒酶也在心臟病的組織修復(fù)中起著調(diào)節(jié)作用[24]。端粒酶活性和端粒生物學(xué)的其他方面也值得進(jìn)一步研究。通過探索延長端?；驕p緩端?？s短機制、調(diào)節(jié)加速端粒磨損的閾值、確定端粒磨損程度影響疾病進(jìn)展等方面，可以更好地有針對性地采取干預(yù)措施，促進(jìn)疾病的早期診斷和監(jiān)測慢性疾病的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。在廣泛進(jìn)入臨床普及之前，TL在疾病預(yù)防和治療中的意義需要進(jìn)行更大規(guī)模流行病學(xué)和動物模型的驗證。

目前，諸如單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組整合TL、基于甲基化的TL估計方法等精確的創(chuàng)新性測量技術(shù)致力于提供LTL成為其他組織中TL變化的可靠替代標(biāo)志物的證據(jù)。如何精準(zhǔn)地測量TL并進(jìn)行安全地靶向調(diào)節(jié)TL長度來治療，將作為心腦血管疾病及糖尿病今后早期診斷、臨床診療、風(fēng)險預(yù)后和藥物干預(yù)的重點和方向。