徐怡 農(nóng)家聰 郭雅潔 許田 尤威 吳向起 吳志明 孟培娜 賈海波 葉飛

(南京市第一醫(yī)院心內(nèi)科南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院南京醫(yī)科大學，江蘇 南京 210006)

經(jīng)皮冠狀動脈支架植入是目前治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病最有效的方法之一，雖然這種支架植入的理念可暫時解除局部冠狀動脈的狹窄，但也因支架段血管失去相應(yīng)的舒縮功能和受到各種外部應(yīng)力的影響，產(chǎn)生一些不良的遠期結(jié)果[1]。相對于裸金屬支架(bare metal stent，BMS)和第一代藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)而言，新一代DES在鋼梁的材料(如包含鈷、鉻、鎳或鉑金等合金材質(zhì))、平臺(開環(huán)式結(jié)構(gòu)為主)、厚度(大多≤80 μm)、表面聚合物的生物相容性(如采用了可吸收聚合物或DES表面采用凹槽設(shè)計、納米設(shè)計的無表面聚合物的形式)和涂層藥物(多為各種低劑量的雷帕霉素衍生物)等方面有顯著的改進，其最主要的優(yōu)勢在于支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)率的降低和安全性的提高[2]。但支架兩端5 mm的部位(支架邊緣)較特殊，是介于支架和自身冠狀動脈的移行區(qū)，并無支架鋼梁支撐和DES涂層藥物覆蓋，而舒縮的徑向改變和隨著心肌活動的縱向運動部分受支架的影響，即便使用新一代的DES植入也無法完全避免支架邊緣效應(yīng)(edge effect，EE)的發(fā)生[1，3-5]，亦有研究稱EE為支架邊緣再狹窄[3-5]，但筆者認為此部位無支架鋼梁覆蓋，理論上并未介入干預(yù)過，故再狹窄的稱呼不如EE更合理。因為新一代DES在降低ISR的同時，并未顯著降低支架邊緣的ISR發(fā)生率，故DES植入術(shù)后EE的臨床意義凸顯，進而增加DES遠期的主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)的發(fā)生。近年來，隨著冠狀動脈腔內(nèi)影像(intravascular imaging，IVI)技術(shù)的發(fā)展和相應(yīng)軟件的開發(fā)，單純DES-EE的相關(guān)機制被逐一認知，這對于行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)時支架落點的選擇有非常重要的指導(dǎo)意義，即利用IVI對目標病變段冠狀動脈的精準測量和分析，判定支架的最佳著陸區(qū)，減少支架術(shù)后EE的發(fā)生和EE相關(guān)的MACE?，F(xiàn)結(jié)合近年來的相關(guān)文獻對DES植入術(shù)后EE的研究進展以及未來研究方向做一綜述。

1 支架EE的再定義

支架EE首次作為冠狀動脈內(nèi)近距離放射治療時代的一個突出的臨床問題被心血管介入醫(yī)生所重視[6]。二十余年前支架EE的表現(xiàn)是基于當時對ISR的造影結(jié)果中的Ib型概念的描述，定義為PCI術(shù)后6～12個月復(fù)查冠狀動脈造影顯示支架邊緣5 mm段再次出現(xiàn)直徑狹窄≥50%的局限性病變[1，7]；目前根據(jù)患者有無與支架EE相關(guān)的臨床缺血癥狀和檢查依據(jù)將DES-EE分為臨床型EE和亞臨床型EE[4]，但臨床型EE常因需要再次血運重建治療而較亞臨床型EE得到更多關(guān)注。越來越多的證據(jù)表明，在比較BMS和DES時，ISR在形態(tài)學上存在顯著差異。BMS-ISR的典型表現(xiàn)為早期彌漫性內(nèi)膜增生，而DES-ISR則發(fā)生時間較晚。當在DES中發(fā)現(xiàn)新內(nèi)膜增生時，它往往是局灶性的，特別是在支架邊緣或支架斷裂區(qū)域[8]。隨著IVI對支架失敗機制和冠狀動脈功能學研究的進展，DES-ISR在光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查時定義為支架段內(nèi)最小管腔面積(minimum lumen area，MLA)<3.0 mm2，并強調(diào)單純的DES-EE應(yīng)被單獨研究(與其他ISR不重疊存在，以排除生理性因素和遺傳基因因素的干擾)[5，9-10]，更多的IVI定義DES-ISR(包括DES-EE)參考血管段橫斷面出現(xiàn)超過75%的管腔面積再狹窄[11]。

2 支架EE的IVI分析方法簡述

對支架EE的研究多是來自各項關(guān)于支架研究的亞組分析，早期基于造影的定義，多采用血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)進行相關(guān)機制研究[12-13]，由于IVUS探頭自動回撤速度較慢(一般為0.5 mm/s)，受到心臟運動的高度影響，導(dǎo)致IVUS傳感器在收縮期和舒張期之間的縱向位移為(1.5±0.8)mm，這種被稱為“位移錯亂效應(yīng)”的現(xiàn)象使得很難確定支架邊緣的精確位置[14]。基于IVUS技術(shù)中這些潛在的混雜因素對EE精確評估的限制，具有更高分辨率和受心肌收縮運動干擾較少的IVI技術(shù)替代以往的IVUS被臨床用于ISR和EE的評估成為主流，如OCT技術(shù)[15-16]。隨著IVI相對應(yīng)分析軟件的開發(fā)，尤其是人工智能理念的融入，近年來用于對冠狀動脈原發(fā)病變和ISR的研究屢見發(fā)表，尤其是上海博動醫(yī)療科技股份有限公司研發(fā)的定量血流分數(shù)檢測儀(quantitative flow ratio，QFR)/超聲血流分數(shù)測量軟件(ultrasonic flow ratio，UFR)/冠狀動脈OCT定量血流分數(shù)計算軟件(optical flow ratio，OFR)，已被臨床證實其指導(dǎo)冠狀動脈介入治療顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的冠狀動脈造影指導(dǎo)[17-19]，尤其是OFR不但可分析測量段冠狀動脈功能(血流儲備分數(shù))，更能精準定量分析斑塊成分(可測量斑塊中脂質(zhì)、纖維、鈣化和巨噬細胞的絕對體積和相對占比)，使冠狀動脈斑塊類病理學的在體研究成為可能[20-22]，雖然目前尚未見到利用OFR分析DES-EE的機制，但這對于今后深層次地研究DES-EE提供了更精準的方法，尤其是通過OFR的斑塊性質(zhì)識別能力，部分研究在DES-EE的類病理組織學成分分析的方面有所突破，并依此可進一步指導(dǎo)精準治療。

3 支架EE的發(fā)生機制

根據(jù)以往放射性支架時代的病理報告結(jié)果顯示，EE主要由支架邊緣增生的無序排列的平滑肌細胞和豐富的細胞外基質(zhì)形成，可同時合并負性重構(gòu)現(xiàn)象[23]。IVUS研究顯示BMS-EE的原因是支架誘導(dǎo)的內(nèi)膜增生和支架邊緣的負性重構(gòu)的聯(lián)合作用[24]；而第一代DES植入后，支架近端和遠端邊緣再狹窄可能存在不同的機制，負性重構(gòu)在近端DES-EE中起主要作用，內(nèi)膜增生可能是遠端DES-EE的主要原因[25]。雖然新一代DES-EE的機制研究相對較少，但隨著新一代DES和IVI的使用率顯著增加，以及相應(yīng)IVI軟件的研發(fā)，使得對新一代DES-EE發(fā)生機制、增生物成分的分析和對未來MACE影響的研究成為可能。

體內(nèi)和體外的研究[26-27]已證明，金屬支架植入后會引起三維血管幾何形狀的改變，并導(dǎo)致動脈與支架之間以及支架近遠節(jié)段之間的順應(yīng)性不匹配。此外，金屬支架植入后，如支架段與自身冠狀動脈之間的直徑不匹配時[如存在幾何丟失(geographic miss，GM)情況、支架邊緣過度擴張、支架邊緣自身血管段痙攣或存在肌橋]，可能會導(dǎo)致支架邊緣出現(xiàn)剪切應(yīng)力上升或下降區(qū)域，層流減少，繼而出現(xiàn)分流、紊亂流甚至逆流現(xiàn)象[28]；這些效應(yīng)導(dǎo)致支架段和過渡區(qū)局部壁剪切應(yīng)力改變，進而導(dǎo)致局部再狹窄；同時冠狀動脈支架的硬度與彎曲的心臟表面以及隨心臟搏動和舒縮的冠狀動脈的不協(xié)調(diào)是導(dǎo)致DES-EE的另一個主要因素[4]，支架的鋼梁結(jié)構(gòu)，部分限制了支架邊緣外側(cè)局部血管的徑向舒縮功能和縱向的彎曲功能，這種情況在支架外邊緣(5 mm)處形成了顯著的反差，徑向限制的臨床依據(jù)是支架植入在肌橋的近端易發(fā)生支架相關(guān)的EE[29]，縱向限制的臨床依據(jù)是在支架邊緣如存在鉸鏈運動(運動幅度≥17.9°)并導(dǎo)致機械應(yīng)力與DES-EE顯著相關(guān)[30]。這些情況在永久鋼梁支架的植入過程中無法避免，相關(guān)的近遠期DES-MACE亦會增加，故DES-EE是心血管醫(yī)生必需重視的一個問題。

4 支架EE的誘發(fā)因素

在BMS時代，由于總的BMS-ISR發(fā)生率較高(20%～30%)，單純BMS-EE發(fā)生率相對較低，故并未被特殊重視[31]。如今已進入新一代DES時代，DES-ISR總體發(fā)生率明顯降低(5%～10%)，但單純DES-EE的發(fā)生率仍高于2.8%而在DES-ISR的分類中尤為突出[15，32]。雖然DES-EE與BMS-EE的誘發(fā)因素可能不同，但仍可有所借鑒。

4.1 患者因素

第一代DES時代，IVUS研究[33]顯示糖尿病患者支架植入術(shù)后DES-ISR的發(fā)生率高于非糖尿病患者。但另一項對于糖尿病患者DES-EE的小樣本研究[34]卻得出了有趣的結(jié)論：支架近遠端邊緣的血管均發(fā)生了不同程度的正性重構(gòu)，雖然局部斑塊體積增加，但最終的管腔面積并未縮小。少數(shù)研究提示患者的炎癥狀態(tài)對支架EE的形成有一定影響，但往往與局部的血管損傷相關(guān)[35]。

4.2 病變因素

在支架未完全覆蓋原位病變的情況下易發(fā)生支架EE，這在以往被稱為GM[36]，但隨著IVI研究的進展，具體的量化指標已用于臨床。支架邊緣如存在殘余斑塊是EE形成的潛在因素，IVUS的早期研究[32]結(jié)論是支架邊緣斑塊負荷超過55%是DES-EE的強預(yù)測因素，這個結(jié)論同時適用于支架近端和遠端邊緣。OCT的研究[15]進一步明確了支架邊緣斑塊如為脂性斑塊(脂質(zhì)弧度≥185 °)和MLA<4.1 mm2與1年后DES-EE密切相關(guān)。另外，炎癥指標(OCT可見的巨噬細胞聚集)和微通道可能在DES-EE的發(fā)展中起到一定的作用，但仍需更多的數(shù)據(jù)證明[15，37]。

4.3 操作因素

以造影指導(dǎo)的PCI，術(shù)后即刻支架邊緣殘余狹窄是后期隨訪時DES-EE的主要預(yù)測指標，且支架近端發(fā)生EE的概率高于支架遠端[38]，這種情況常見于支架未完全覆蓋球囊預(yù)擴張的范圍(屬于一種醫(yī)源性GM的概念范疇，常是由于病變預(yù)處理時球囊膨脹狀態(tài)下滑動，臨床上稱為“西瓜子效應(yīng)”，引起球囊損傷范圍過長導(dǎo)致)[36，39-40]，亦可能在支架內(nèi)后擴張時球囊的肩部超出支架邊緣，導(dǎo)致支架邊緣以外血管壁損傷(夾層或血腫等)。IVUS研究[41]顯示只有顯著的支架邊緣夾層(夾層弧度≥60 °或合并管腔面積<4 mm2)才與早期支架血栓相關(guān)。由于OCT具有更高的分辨率，其用于DES-EE研究的優(yōu)勢凸顯，但結(jié)果不盡相同。早期研究[42]顯示支架邊緣血流未受限的輕度夾層(長軸顯示夾層長度的中位數(shù)為2.9 mm，短軸顯示周長的中位數(shù)為1.2 mm，軸長的中位數(shù)為0.6 mm)，即便33%的夾層累及冠狀動脈中膜，20%的病例累及外膜，隨訪并未發(fā)現(xiàn)有支架血栓發(fā)生，與1年的DES-EE無顯著相關(guān)性。另一項OCT的研究[43]也顯示只有長度>3.55 mm的支架遠端邊緣夾層才是1年后器械(在此文獻中特指支架)相關(guān)聯(lián)合終點的預(yù)測指標。但最近的一項OCT的研究[44]顯示即便支架邊緣僅存在輕度的夾層，更遠期的隨訪(隨訪日期中位數(shù)>2年)顯示MACE發(fā)生率顯著增高。

5 DES-EE的治療方法

DES-ISR是一個總括性術(shù)語，各種類型的ISR可能存在不同的潛在的病理生理過程，DES-EE是DES-ISR的其中一種類型。因此，任何ISR處理方式的關(guān)鍵步驟是確定發(fā)病機制[5，45]。目前無統(tǒng)一的治療原則，基于DES失敗治療的推薦，應(yīng)量體裁衣，行相應(yīng)的IVI檢查，找尋原因，選擇合適的治療手段(藥物球囊、新的DES植入等)[5，9]。但最好的手段是預(yù)防，從患者的藥物預(yù)準備入手，改善患者支架術(shù)時的炎癥狀態(tài)，操作時IVI指導(dǎo)支架落點和合適的支架尺寸(盡量避免支架邊緣著落于富含脂性成分、斑塊負荷>50%以及炎性細胞聚集的部位)[16，46]，避免過度成角扭曲、自身血管擺動幅度過大(鉸鏈現(xiàn)象)和肌橋等處放置支架。

參照近年來針對DES-ISR的治療建議，針對DES-EE的處理應(yīng)遵循以下原則：(1)多體位造影確定DES-EE部位有無顯著的鉸鏈樣運動。(2)應(yīng)使用IVI(OCT最佳)確定其發(fā)病機制，尤其是支架邊緣是否存在肌橋、DES-EE的斑塊性質(zhì)等；如DES-EE狹窄過重，可先用2.0 mm的球囊預(yù)擴張后再行檢查。(3)病變預(yù)處理：根據(jù)IVI檢查結(jié)果，術(shù)者可實施充分的病變預(yù)處理，如DES-EE以纖維性斑塊為主，則使用帶切割功能的球囊預(yù)擴張；如以鈣化斑塊為主，必要時可使用旋磨等；如以脂性斑塊為主，則普通耐高壓球囊預(yù)處理即可。(4)IVI再次確認DES-EE預(yù)處理效果，如預(yù)處理效果滿意(殘余狹窄<30%，TIMI血流3級，無長度>2 mm、弧度>60 °和深達中膜的夾層存在時)，尤其是不適合再次植入DES時(遠端無合適的支架落點，如存在肌橋、彌漫性脂性斑塊等)，推薦使用藥物球囊處理[47]；如預(yù)處理效果不滿意(殘余狹窄重，存在大的夾層或血腫等)，或DES-EE處存在不可改變的機械因素(如位于鉸鏈運動部位等)，應(yīng)首先考慮再次植入DES[48]。(5)再次植入DES時必須注意新的支架落點的選擇，避免上述DES-EE的易發(fā)因素的存在，強烈推薦IVI(尤其是OCT)指導(dǎo)下再行PCI。

6 展望

雖然已對DES-EE做了很多研究，但仍有以下幾點需關(guān)注：(1)目前對于DES-EE的研究時間多為DES植入后6～12個月，后期持續(xù)的跟蹤隨訪數(shù)據(jù)缺少；(2)對于早期發(fā)生DES-EE斑塊性質(zhì)的研究以及與藥物治療和危險因素控制程度的相關(guān)性研究缺乏；(3)缺少亞臨床DES-EE的后期跟蹤隨訪的臨床數(shù)據(jù)以及藥物和危險因素控制程度的相關(guān)性研究。以上這些方面隨著IVI的廣泛開展和相應(yīng)IVI軟件的開發(fā)，在今后可更深層次地研究新一代DES-EE的機制，目的是優(yōu)化支架落點，降低后期支架失敗率，以及尋找更優(yōu)化的藥物治療方案。