丁戰(zhàn)玲 許美玲 蘇丹柯 劉軍杰*

(廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 1 超聲科，2 放射科，廣西南寧市 530021)

【提要】 隨著頸部檢查技術(shù)的不斷增多及技術(shù)更新，甲狀腺癌的檢出率呈現(xiàn)上升趨勢，新診斷的甲狀腺癌大多是甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)。PTMC具有惰性，病程進展緩慢且預后良好，其診療策略選擇相對多樣，主要包括主動監(jiān)測、消融治療、手術(shù)治療，但是目前國內(nèi)外專家對于PTMC的規(guī)范化治療方案意見不一。本文就PTMC的主動監(jiān)測、消融治療、手術(shù)治療相關內(nèi)容進行綜述。

隨著超聲設備分辨率的提高及其相關技術(shù)和頸部檢查技術(shù)(如超聲彈性成像、超聲引導下細針抽吸活檢和細針穿刺活檢、頸部磁共振、頸部CT等)應用的增多，甲狀腺乳頭狀癌的檢出率逐漸升高，其中甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)所占比例較高[1]。甲狀腺乳頭狀癌占所有甲狀腺癌的80%～90%，患者遠期預后通常較好，10年生存率高達98%[2]。PTMC是指最大直徑≤10 mm的甲狀腺乳頭狀癌，因其具有惰性特征，故而預后相對較好。

1 PTMC的監(jiān)測診療概況

目前，關于PTMC的隨訪策略及治療方案仍存在一定爭議。日本和美國分別于2010年和2015年將主動監(jiān)測納入低風險PTMC管理指南[3]，而《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識(2016版) 》[4]建議將外科手術(shù)作為該病的一線治療方法，同時還有一些專家認為超聲引導下的消融手術(shù)是低危PTMC患者可以接受的治療方法[1]。按PTMC的組織生物學特性差異，可將其分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，不同的類型采用不同的診療方案。Ⅰ型包括偶然發(fā)現(xiàn)的沒有任何癥狀的PTMC，其具有惰性，進一步惡化的風險最低，因此主流方案多推薦定期隨訪(每6個月或12個月隨訪1次)，密切觀察其進展情況。若隨訪期間出現(xiàn)以下情況則建議患者手術(shù)治療：(1)患者意愿改變，選擇手術(shù)治療；(2)PTMC侵犯喉返神經(jīng)、氣管或食管；(3)有明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移；(4)腫瘤增大，即腫瘤最大直徑較基線值增大≥3 mm。Ⅱ型指常見低危乳頭狀癌的早期。若隨訪期間腫瘤最大直徑較基線值增大≥3 mm或出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，可以通過腺葉切除術(shù)來治療。Ⅲ型指有臨床癥狀的PTMC(提示為高危癌癥)，建議立即擴大切除范圍，然后進行放射性碘治療和抑制促甲狀腺激素治療[5]。目前PTMC的各種治療方法各有利弊，應在仔細進行臨床風險評估的基礎上，對不同患者進行針對性、個體化治療。

2 PTMC的主動監(jiān)測

由于PTMC具有惰性且預后良好，為避免過度治療，低危PTMC患者可以先考慮進行主動監(jiān)測。主動監(jiān)測是指運用細致的診斷模式來檢查疾病狀態(tài)的變化，而不立即采取治療措施，直到疾病的進展明顯[6]。主動監(jiān)測作為低危PTMC患者的一種隨訪策略最先在日本使用，在日本Kuma醫(yī)院進行的一項長達24年的研究[7]表明，PTMC患者對主動監(jiān)測的接受度逐漸增加，這為今后醫(yī)生向低危PTMC患者推薦主動監(jiān)測的隨訪方案奠定了重要的實踐基礎。2015年美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association，ATA)成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診療指南 (以下簡稱“ATA指南”)[8]建議，主動監(jiān)測可以考慮用于沒有臨床或放射學證據(jù)的低危PTMC患者，即對于臨床無明顯淋巴結(jié)、甲狀腺外侵犯(即侵犯甲狀腺帶狀肌肉或周圍軟組織以及其他鄰近結(jié)構(gòu)等[9])和/或遠處轉(zhuǎn)移的低危PTMC，主動監(jiān)測可作為立即手術(shù)的替代方案[3]。其原因涉及多個方面：首先，對于PTMC，延遲手術(shù)的復發(fā)風險并不高于立即手術(shù)[10]；其次，即刻手術(shù)的PTMC患者比進行主動監(jiān)測的患者有更多的心理問題，包括抱怨、焦慮等，盡管這些心理差異可能是個人心理狀態(tài)所致[11]，但是心理問題或會影響療效和預后。此外，長期進行主動監(jiān)測的費用遠較手術(shù)治療及術(shù)后管理的費用少[12]。

雖然主動監(jiān)測是一個很好的隨訪策略，但是并不適用于每一位PTMC患者，需要對患者進行準確的風險評估后方可應用。目前理想的適用主動監(jiān)測的患者特征主要包括[13]：孤立性甲狀腺結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)邊緣清楚，結(jié)節(jié)周邊至少有2 mm的正常甲狀腺實質(zhì)，沒有甲狀腺外侵犯的證據(jù)，以往的超聲檢查顯示甲狀腺穩(wěn)定，無臨床區(qū)域淋巴結(jié)受累或臨床遠處轉(zhuǎn)移(腫瘤特征)；年齡較大的患者(≥ 60歲)，愿意接受主動監(jiān)測，理解未來可能需要手術(shù)干預，可以堅持每6個月進行1次頸部超聲檢查，獲得家屬的支持，伴有危及生命的并發(fā)癥(患者特征)；經(jīng)驗豐富的多學科管理團隊，高質(zhì)量的頸部超聲檢查，前瞻性數(shù)據(jù)收集，跟蹤/提醒計劃(醫(yī)療團隊特征)。此外，對于鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1突變陰性的低危PTMC，亦推薦主動監(jiān)測[14]。主動監(jiān)測的禁忌證包括[15]：確診時存在臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或臨床遠處轉(zhuǎn)移，存在侵犯喉返神經(jīng)或氣管的體征或癥狀，細胞學檢查提示高度惡性(如高細胞變異型甲狀腺乳頭狀癌和低分化癌)，腫瘤附著在氣管上或位于喉返神經(jīng)通路上。通過適當?shù)倪x擇，主動監(jiān)測有望成為低危PTMC患者的一種安全的隨訪策略，但是隨訪中發(fā)現(xiàn)病情有進展時(腫瘤直徑增大>3 mm；出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；患者改變意愿，要求手術(shù)[5])則應采取手術(shù)治療。常推薦的隨訪方案為每6個月進行1次頸部超聲檢查，直至記錄到甲狀腺具有穩(wěn)定性(連續(xù)2年頸部超聲檢查提示沒有進展的跡象)為止，隨后可改為每1～2年檢查1次。同時建議每年進行甲狀腺功能檢查，但對血清甲狀腺球蛋白測定不作硬性要求[3]。綜上，主動監(jiān)測對于低危PTMC患者來說可能是一個很好的選擇，但其在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中的應用效果有待考證，其對于其他患者的生活質(zhì)量及成本效益方面的應用效果也有待進一步研究探討。

3 PTMC的消融治療

由于對疾病進展存在恐懼、焦慮等心理壓力，目前主動監(jiān)測仍不能被大多數(shù)PTMC患者接受。此外，若主動監(jiān)測隨訪期間發(fā)現(xiàn)腫瘤進展或患者欲采用其他方式治療，則不適合繼續(xù)進行主動監(jiān)測。外科手術(shù)是目前PTMC患者首選的治療手段，但是其導致的喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能受損等術(shù)后并發(fā)癥不容忽視，因此人們追求其他具有療效好、術(shù)口小、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點的治療方式。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，各種超聲引導下的熱消融方法成為除主動監(jiān)測和手術(shù)之外治療PTMC的另一新策略，包括射頻消融、激光消融、微波消融[1,16]。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，超聲引導下的射頻消融、微波消融和激光消融均可顯著縮小PTMC的腫瘤體積，三者具有類似的療效和安全性。此外，與常規(guī)手術(shù)相比，超聲引導下的熱消融(包括射頻消融、微波消融和激光消融)在降低并發(fā)癥發(fā)生率、縮短手術(shù)時長、減少住院次數(shù)和費用方面均有顯著優(yōu)勢，兩者具有相似的復發(fā)率和無復發(fā)生存率[17]。這可能得益于超聲引導下的熱消融可進行超聲動態(tài)觀察，根據(jù)病灶的具體位置選擇合適的進針部位和路徑，從而避開粗大血管及重要臟器，精準地進入病灶進行治療，且熱消融前在超聲引導下建立隔離帶可有效保護病灶周邊的正常組織。此外，遠期隨訪發(fā)現(xiàn)[18]，將射頻消融用于治療低危PTMC患者是有效的，隨訪5年以上均無腫瘤進展、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移、手術(shù)相關死亡發(fā)生。而我國《甲狀腺良性結(jié)節(jié)、微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)熱消融治療專家共識(2018版)》[19]指出，熱消融治療在PTMC中的應用尚缺乏充足的循證醫(yī)學證據(jù)，故不推薦將熱消融作為治療PTMC的常規(guī)手段。但是經(jīng)過嚴格把握適應證和充分的術(shù)前評估，患者充分知情，并在有資質(zhì)的專業(yè)人員規(guī)范操作的前提下，部分PTMC患者可以選擇超聲引導下的熱消融治療[20]。

總的來說，超聲引導下的熱消融對PTMC患者可能是一種有效、相對安全又比較經(jīng)濟的治療方法，其可作為不愿接受手術(shù)或主動監(jiān)測的PTMC患者的備選方案，特別是存在手術(shù)禁忌證或經(jīng)濟狀況不佳的情況下。但是目前關于超聲引導下的熱消融在PTMC患者中的應用效果研究多為回顧性分析，且納入病例數(shù)較少，同時多為單灶性PTMC的研究，而其對于多灶性及有轉(zhuǎn)移的PTMC的療效尚不明確。消融治療的長期療效與安全性仍有待大樣本、多中心和前瞻性隨機對照試驗進行驗證。

4 PTMC的手術(shù)治療

盡管PTMC具有惰性，但是大多數(shù)PTMC患者仍會選擇手術(shù)治療，這可能與大部分患者認為將腫瘤切除能讓人更加安心有關。目前對于PTMC的手術(shù)治療方式包括甲狀腺葉切除術(shù)、甲狀腺全切除術(shù)，術(shù)后常規(guī)進行放射免疫治療，有時還進行頸淋巴清掃[21]。2015年的ATA指南[7]指出，在無頭頸部放療、家族性甲狀腺癌或臨床可檢測到頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，僅甲狀腺葉切除術(shù)就足以治療單灶性PTMC。對于高危PTMC(局部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或甲狀腺外侵犯)、多灶性PTMC、二葉PTMC，可以選擇甲狀腺全切除術(shù)治療[22]。一項多中心研究[14]發(fā)現(xiàn)，鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1 V600E基因突變可用于評估低風險PTMC的預后，對于鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1 V600E基因突變陽性的PTMC患者可推薦手術(shù)治療。一項薈萃分析結(jié)果[23]表明，與行甲狀腺全切除術(shù)的患者相比，行甲狀腺葉切除術(shù)的患者復發(fā)風險增加，但不會增加死亡率。此外，甲狀腺全切除術(shù)誘發(fā)暫時性或持續(xù)性聲帶損傷和甲狀旁腺功能減退癥的風險為1%～2%，而甲狀腺葉切除術(shù)的風險通常<1%[24]。上述研究表明，甲狀腺葉切除術(shù)可能比較適用于大多數(shù)PTMC患者的治療。

雖然PTMC通常進展緩慢，預后良好，但是17%～64%的PTMC患者和80%的復發(fā)PTMC患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[24]。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的超聲表現(xiàn)通常為鈣化、囊性壞死、高回聲、圓形、周圍或混合血管以及脂肪門丟失(表明腫瘤侵襲導致淋巴回流受阻)[21,25]。PTMC患者的中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與男性、年齡<45歲、甲狀腺外侵犯、多灶性和側(cè)室淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關[25]。一項關于腫瘤總直徑(每個腫瘤病灶的最大直徑之和)對PTMC的影響的回顧性分析[26]發(fā)現(xiàn)，與單灶性PTMC或腫瘤總直徑≤1 cm的多灶性PTMC相比，腫瘤總直徑>1 cm的多灶性PTMC患者出現(xiàn)甲狀腺外侵犯、中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和側(cè)室淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例明顯增高。在側(cè)室淋巴結(jié)清掃術(shù)中一般只常規(guī)清掃Ⅱ～Ⅴ區(qū)，僅當放射學、細胞病理學或術(shù)中提示有轉(zhuǎn)移性病灶時，才對Ⅰ區(qū)進行清掃[27]。中央淋巴結(jié)清掃是指清掃Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)[28]。有研究[22]指出，對于沒有臨床或放射學證據(jù)的乳頭狀甲狀腺癌患者，若符合以下所有標準則不建議常規(guī)行中央淋巴結(jié)清掃術(shù)：經(jīng)典型乳頭狀甲狀腺癌、年齡<45歲、單灶性腫瘤、最大直徑<4 cm、超聲檢查提示無甲狀腺外侵犯。側(cè)室轉(zhuǎn)移的患者應同時接受側(cè)室淋巴結(jié)清掃術(shù)與預防性中央淋巴結(jié)清掃術(shù)。存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者采用淋巴結(jié)清掃術(shù)治療已成為共識，但是否需要進行預防性淋巴結(jié)清掃及其清掃的范圍仍存在爭議。盡管預防性淋巴結(jié)清掃有助于腫瘤TNM分期中的N分期，但其對患者預后的影響尚未清楚，仍需要更高證據(jù)等級的研究來證實。

傳統(tǒng)的開放式甲狀腺手術(shù)雖能快速進入腫瘤術(shù)區(qū)進行治療，但是術(shù)后頸部會留下一個橫向手術(shù)瘢痕，盡管術(shù)口可采用美容縫合使瘢痕隱藏于皮膚皺褶，但瘢痕體質(zhì)存在的可能性以及患者對“無痕”的追求促進了新技術(shù)的發(fā)展。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，各種新的手術(shù)方式(如內(nèi)鏡手術(shù)、機器人手術(shù))和多種新的手術(shù)入路(包括經(jīng)腋乳入路、經(jīng)口腔入路、經(jīng)前胸入路等)開始應用于PTMC的治療中[29]，但各種手術(shù)方式和手術(shù)入路各有優(yōu)點和局限性，與傳統(tǒng)手術(shù)入路相比，機器人手術(shù)或內(nèi)鏡腋下甲狀腺切除術(shù)具有以下優(yōu)勢：手術(shù)瘢痕不在頸部，術(shù)后頸部無感覺減退和前頸纖維攣縮；手術(shù)視野清晰立體、放大倍數(shù)大、鏡頭穩(wěn)定、操作靈活、定位準確等。但是經(jīng)腋手術(shù)入路需經(jīng)過的解剖結(jié)構(gòu)增加，從而可能導致更多的并發(fā)癥，如尺骨和臂叢神經(jīng)損傷、肩痛和霍納綜合征等。機器人手術(shù)系統(tǒng)維護所需的人力、物力、財力成本高也限制了其在甲狀腺手術(shù)中的使用[30]。但隨著這些技術(shù)的進一步成熟和逐步規(guī)范化，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率可能會有所下降，這在一定程度上促進了其在臨床上的應用，但其遠期效果有待長期隨訪觀察證實。

手術(shù)治療后是否需要進行額外的治療應根據(jù)患者的腫瘤遠期復發(fā)和死亡風險而決定。術(shù)后輔助治療主要包括放射性碘治療和促甲狀腺激素抑制治療。2015年的ATA指南[7]指出，在沒有其他不良特征的情況下，對于單灶性PTMC患者，在甲狀腺葉切除術(shù)或甲狀腺全切除術(shù)后不推薦常規(guī)行放射性碘治療，但對于多灶性PTMC術(shù)后是否行放射性碘治療尚不確定?！都谞钕傥⑿∪轭^狀癌診斷與治療中國專家共識(2016版)》[4]提出了放射性碘治療的適應證，促甲狀腺激素抑制治療術(shù)后需根據(jù)復發(fā)風險進行分層管理，針對不同危險層制定不同的治療目標，并動態(tài)評估患者對治療的反應，從而對治療方案進行調(diào)整。

5 小結(jié)與展望

盡管目前對于PTMC患者的治療逐漸規(guī)范化，但是PTMC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率仍相對較高，與此同時，PTMC患者的無復發(fā)率和總體生存率也較高，即預后良好，這使得該類患者的最佳治療方案仍存在爭議。目前關于低危PTMC的主動監(jiān)測有助于避免對低危PTMC患者進行過度治療，但由于對腫瘤進展存在恐懼或焦慮心理，大部分PTMC患者會拒絕將主動監(jiān)測作為一種可接受的選擇。此外，目前關于PTMC患者主動監(jiān)測的研究主要是在日本進行的，此后還需要對多個國家和地區(qū)的不同人群進行前瞻性研究，以探討主動監(jiān)測的長期安全性。超聲引導下的熱消融治療具有微創(chuàng)、費用少、耗時短、瘢痕小、恢復快等特點，同時具有良好的短期療效和安全性，因而其在未來的臨床實踐中具有廣闊的應用前景。但是目前還沒有公認的指南建議將其用于治療PTMC，關于不同熱消融方式的療效的研究報道甚少，其長期有效性和安全性有待研究探討。雖然目前大部分PTMC患者仍選擇手術(shù)治療，但最佳手術(shù)范圍仍有爭議，因手術(shù)造成的并發(fā)癥也不容忽視，同時是否需要進行預防性淋巴結(jié)清掃術(shù)也尚未達成共識。關于術(shù)后輔助治療，放射性碘治療是否能降低PTMC患者的復發(fā)率尚未明確，目前仍缺乏評價促甲狀腺激素抑制治療療效的研究。

綜上所述，PTMC的高患病率、過度診斷與過度治療的現(xiàn)象已受到學術(shù)界的廣泛關注，新的研究成果將不斷推進PTMC患者的規(guī)范化治療。今后應著重于大規(guī)模、前瞻性、臨床隨機對照試驗來提供充足、有效的循證醫(yī)學證據(jù)，以制定合適的個性化治療方案。