陶天柱，王 昳，徐余海，張國(guó)榮，鄧 略，劉 珺，楊曉明

近年來(lái)，使用藥物以增強(qiáng)和改善認(rèn)知功能的研究和實(shí)踐不斷涌現(xiàn)。目前，利用此類(lèi)藥物來(lái)干預(yù)健康人認(rèn)知功能還存在一定爭(zhēng)議。莫達(dá)非尼是一種新型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥物，2007年已被FDA批準(zhǔn)用于治療由阻塞性睡眠呼吸暫停、倒班睡眠障礙等引起的嗜睡癥狀，其主要作用機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)腦內(nèi)多巴胺的釋放，維持大腦興奮和覺(jué)醒狀態(tài)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，莫達(dá)非尼可在一定程度上改善成年非嗜睡患者的認(rèn)知功能，但各項(xiàng)研究之間的用量、觀(guān)察指標(biāo)、效果和安全性均存在一定差異，缺乏整體性評(píng)價(jià)的證據(jù)。本研究旨在系統(tǒng)性評(píng)價(jià)分析莫達(dá)非尼對(duì)改善健康成年人認(rèn)知功能的有效性，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索Pubmed、Embase和Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索式為“modafinil” AND “cogniti*”AND“health*”，文獻(xiàn)語(yǔ)言限定為英語(yǔ)，日期截至2021-04-05。

1.2 文獻(xiàn)的選取納入標(biāo)準(zhǔn) (1)健康成年人，無(wú)嗜睡癥狀，年齡>18周歲；(2)干預(yù)組給予莫達(dá)非尼，對(duì)照組給予安慰劑；(3)結(jié)局指標(biāo)為認(rèn)知功能評(píng)估的客觀(guān)指標(biāo)，如抑制控制、轉(zhuǎn)換、空間工作記憶、回憶(recall)、選擇性注意和持續(xù)注意、語(yǔ)義或長(zhǎng)期記憶、更新等；(4)試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.3 資料提取 由兩名工作人員分別獨(dú)立完成文獻(xiàn)的檢索和篩選，結(jié)果不一致時(shí)由第三名人員通過(guò)分析討論解決。提取數(shù)據(jù)的內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、設(shè)計(jì)類(lèi)型、受試者(數(shù)量、年齡、性別)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。當(dāng)文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)報(bào)道不全時(shí)，通過(guò)郵件與原文作者聯(lián)系以獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。當(dāng)同一研究中給予多組不同劑量的莫達(dá)非尼時(shí)，擇取高劑量組數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析；當(dāng)認(rèn)知功能評(píng)價(jià)擇取多個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)，擇取離莫達(dá)非尼藥物達(dá)峰最近時(shí)間點(diǎn)(口服藥物后3.5 h)的數(shù)據(jù)。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每篇研究進(jìn)行偏倚分析，包括以下7個(gè)方面：(1)隨機(jī)分配方案；(2)分配隱藏方案；(3)受試者和研究員的施盲；(4)數(shù)據(jù)測(cè)量者施盲；(5)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；(6)報(bào)告偏倚；(7)其他偏倚。由兩名工作人員分別對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行評(píng)判，分為“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”和“不確定風(fēng)險(xiǎn)”。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 初步檢索共獲取文獻(xiàn)460條，按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩查后，最終共納入研究14篇，其中248例受試者參與交叉設(shè)計(jì)，328例受試者參與組間平行設(shè)計(jì)(莫達(dá)非尼組143例，安慰劑組185例)，一般資料具體見(jiàn)表1。對(duì)納入研究的質(zhì)量分析結(jié)果提示，共4篇研究存在隨機(jī)分組不確定偏倚，6篇研究存在分配隱藏不確定偏倚，其余評(píng)價(jià)指標(biāo)均為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，文獻(xiàn)質(zhì)量良好。

表1 納入莫達(dá)非尼改善健康成年人認(rèn)知功能研究14篇文獻(xiàn)的一般資料

(續(xù)表)

2.2 META分析結(jié)果 對(duì)納入研究的14篇文獻(xiàn)分析，比較莫達(dá)非尼和安慰劑對(duì)成年健康人認(rèn)知功能的影響，具體結(jié)果見(jiàn)圖1，合并后的數(shù)據(jù)顯示，莫達(dá)非尼對(duì)認(rèn)知功能的改善整體效應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.11, 95%=0.02～0.21,=2.46,=0.01,=70% )。對(duì)各組認(rèn)知功能進(jìn)行亞組分析結(jié)果如下。

圖1 莫達(dá)非尼與安慰劑組健康成年人認(rèn)知功能比較(森林圖)

2.2.1 抑制控制 共7項(xiàng)研究報(bào)道了抑制控制能力的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示莫達(dá)非尼與安慰劑組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.28,95%=-0.04～0.61,=1.70,=0.09,=88%)。

2.2.2 轉(zhuǎn)換 共6項(xiàng)研究報(bào)道了轉(zhuǎn)換能力的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示莫達(dá)非尼與安慰劑組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=-0.03,95%=-0.17～0.11,=0.37,=0.71,=0%)。

2.2.3 空間工作記憶 共6項(xiàng)研究報(bào)道了空間工作記憶的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示莫達(dá)非尼與安慰劑組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.21,95%=-0.03～0.44,=1.73,=0.08,=62%)。

2.2.4 回憶 共7項(xiàng)研究報(bào)道了回憶能力的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示莫達(dá)非尼與安慰劑組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.10,95%=-0.00～0.21,=1.88,=0.06,=0%)。

2.2.5 選擇性注意力 共5項(xiàng)研究報(bào)道了選擇性注意力的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示莫達(dá)非尼與安慰劑組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=-0.01,95%=-0.16～0.15,=0.09,=0.93,=0%)。

2.2.6 持續(xù)注意力 共8項(xiàng)研究報(bào)道了持續(xù)注意力的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示莫達(dá)非尼與安慰劑組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=-0.16,95%=-0.56～0.25,=0.76,=0.45,=89%)。

2.2.7 語(yǔ)義或長(zhǎng)期記憶 共3項(xiàng)研究報(bào)道了持續(xù)注意力的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示莫達(dá)非尼與安慰劑組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.15,95%=-0.25～0.55,=0.73,=0.46,=48%)。

2.2.8 更新 共4項(xiàng)研究報(bào)道了持續(xù)注意力的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示莫達(dá)非尼與安慰劑組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(=0.30,95%=-0.00～0.59,=1.95,=0.05,=78%)。

2.3 發(fā)表偏倚 漏斗圖顯示研究基本呈對(duì)稱(chēng)性分布，Egger’s 檢驗(yàn)提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.20，圖2)。

圖2 納入莫達(dá)非尼改善健康成年人認(rèn)知功能研究的發(fā)表偏倚分析(漏斗圖)

3 討 論

莫達(dá)非尼是一種覺(jué)醒促進(jìn)劑，對(duì)嗜睡相關(guān)性紊亂癥具有良好的治療作用，作為認(rèn)知增強(qiáng)劑也可提高正常人群的中樞性興奮性，目前被臨床廣泛研究。本研究通過(guò)Meta分析，客觀(guān)的評(píng)估了莫達(dá)非尼對(duì)健康非睡眠剝奪成年人的認(rèn)知功能的影響，采用嚴(yán)格的納入/排除的標(biāo)準(zhǔn)，共納入14篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。盡管整體效應(yīng)顯示莫達(dá)非尼可改善健康成年人的認(rèn)知功能，但對(duì)認(rèn)知功能不同領(lǐng)域進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，莫達(dá)非尼對(duì)受試者認(rèn)知功能的多個(gè)方面雖有改善趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。莫達(dá)非尼對(duì)亞組試驗(yàn)的影響并不顯著，可能與以下幾個(gè)原因有關(guān)：(1)目前數(shù)據(jù)在這些領(lǐng)域還不足以顯示出藥物效應(yīng)，與它們本身無(wú)影響，樣本量不足可能是原因之一；(2)莫達(dá)非尼改善認(rèn)知領(lǐng)域最佳效能劑量尚不確定，本研究的數(shù)據(jù)代表了所研究的“增強(qiáng)”劑量，因此需要考慮劑量效應(yīng)；(3)莫達(dá)非尼對(duì)認(rèn)知功能影響的作用機(jī)制是給藥后前額葉皮質(zhì)激活的增加，且優(yōu)先增加前額皮層中兒茶酚胺的神經(jīng)傳遞，因此個(gè)體的兒茶酚胺基線(xiàn)水平差異也有可能導(dǎo)致結(jié)果的異質(zhì)性。

莫達(dá)非尼對(duì)認(rèn)知功能可能有積極的作用，服用常規(guī)單劑量莫達(dá)非尼(200 mg)對(duì)工作與學(xué)習(xí)能力沒(méi)有不良影響。在使用莫達(dá)非尼時(shí)，我們?nèi)孕枰⒁馑幬锍砂a性的問(wèn)題，由于莫達(dá)非尼是一種弱多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，較其他藥物如：哌醋甲酯(MPH)、右旋苯丙胺(D-amph)等藥物成癮性低，但不代表沒(méi)有成癮性。此外，需要警惕莫達(dá)非尼在心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，禁用于缺血性心臟病如急性冠脈綜合征、左心室肥厚和二尖瓣脫垂等。莫達(dá)非尼是否可以作為一種“聰明藥”去使用，還需要開(kāi)展進(jìn)一步臨床試驗(yàn)，對(duì)運(yùn)動(dòng)員、學(xué)生和智力工作者等不同的人群，隨著研究目的和觀(guān)察指標(biāo)的變化，效果也可能存在差異，使用尚需謹(jǐn)慎。

綜上所述，莫達(dá)非尼對(duì)健康成年人的認(rèn)知功能可能具有改善作用，但目前的證據(jù)仍然有限，后續(xù)研究尚需對(duì)其有效性和安全性進(jìn)一步評(píng)估。