李仙，李建瓊，曾淑娥，侯亞婷，楊皓琪，楊蜀云，季長亮

抑郁障礙是一種常見的情感性精神疾病，具有情緒低落、愉悅感和興趣缺乏及活動行為減少的“三低”癥狀和患病率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高、醫(yī)療成本高及自殺率高的“五高”特點。而自殺是抑郁障礙患者最為嚴(yán)重的后果之一，世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)顯示約有五分之一的抑郁障礙患者會以自殺的方式結(jié)束生命[1]。目前，自殺已成為我國總?cè)丝诘牡谖宕笏酪?，?5～34歲年齡組人群中的第一位死因。而在眾多自殺的原因中,精神疾病史是導(dǎo)致自殺的一個重要原因[2]。還有研究發(fā)現(xiàn)在所有精神疾病中自殺風(fēng)險最高的主要是情感性精神障礙(15%)，還有精神分裂癥(10%)、酒依賴(2%～3%)[3]。近年來迅速發(fā)展的細(xì)胞因子學(xué)說認(rèn)為抑郁障礙的發(fā)生可能與外周以及中樞免疫系統(tǒng)激活后導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌增多有關(guān)。故本文將闡述細(xì)胞因子在抑郁障礙自殺中的可能機制。

1 細(xì)胞因子的概述

細(xì)胞因子是由體內(nèi)包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞合成與分泌的。根據(jù)其作用的機制，細(xì)胞因子可分為促炎性細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素-1(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等和抗炎性細(xì)胞因子，包括IL-4、IL-10、IL-13等。在生理作用下,細(xì)胞因子能用于支持機體的營養(yǎng)神經(jīng)元及對中樞神經(jīng)的發(fā)生起重要作用。某些情況下細(xì)胞因子可以對神經(jīng)產(chǎn)生明顯的病理調(diào)節(jié)作用。細(xì)胞因子雖然被認(rèn)為是在外周免疫系統(tǒng)激活的情況下產(chǎn)生的介導(dǎo)免疫的信號分子，但目前各種分子生物學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)在大腦中樞內(nèi)也存在各種細(xì)胞因子。抑郁障礙的各種心理和生理應(yīng)答可能正是通過細(xì)胞因子的中樞效應(yīng)起作用的。然而，細(xì)胞因子本質(zhì)上是一種特定的相對分子質(zhì)量較大的親水性細(xì)胞分子，很難自由地透過血腦屏障。細(xì)胞因子進(jìn)入中樞大腦的主要途徑可能有5種：①通過血-腦屏障的漏縫，如位于下丘腦的終版血管、腦室周圍器官等滲透進(jìn)入中樞；②通過某些特定的細(xì)胞進(jìn)行信號傳導(dǎo)；③通過某些能激活腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上的親水性細(xì)胞因子的特定信號轉(zhuǎn)運功能的分子從而進(jìn)行信號轉(zhuǎn)運；④通過興奮連接相關(guān)腦核的迷走神經(jīng)引起腦組織內(nèi)細(xì)胞因子的增加；⑤神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可通過細(xì)胞間連鎖反應(yīng)合成及釋放相關(guān)炎性細(xì)胞因子。外周的細(xì)胞因子信號一旦進(jìn)入腦內(nèi)抑郁障礙病理生理相關(guān)區(qū)域，可與腦內(nèi)的細(xì)胞因子一起，通過一系列的通路、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙、神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙及神經(jīng)可塑性的異常等細(xì)胞功能的改變，最終發(fā)展成抑郁障礙。

2 抑郁障礙自殺和細(xì)胞因子的臨床證據(jù)

2.1 抑郁障礙自殺患者外周血中細(xì)胞因子水平研究 90年代初，Maes等[4]首次明確提出抑郁障礙是一種細(xì)胞介導(dǎo)的機體免疫激活反應(yīng)和機體炎癥性疾病；最新的研究也證實，抑郁障礙患者常常伴有免疫的異常反應(yīng)[5]。最新研究還發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)在抑郁障礙及其他的心理精神障礙中均具有重要作用[6]。最近Osimo等[7]對5 166例抑郁障礙患者和5 083例健康者外周血中的免疫標(biāo)記物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者IL-3、IL-6、IL-18和TNF-α明顯高于健康者；再次證實抑郁障礙是一種促炎狀態(tài)。同樣，多項抑郁障礙患者薈萃分析的結(jié)果顯示，抑郁障礙患者體內(nèi)IL-1、IL-6和TNF-α等細(xì)胞因子在外周血血漿或血清中的水平顯著高于健康人，且與抑郁障礙嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8-10]。一項薈萃分析收集了18個臨床研究，其中包括583例有自殺意念和行為的抑郁障礙患者，315例無自殺意念及行為的抑郁障礙患者和845名健康人，結(jié)果顯示，有自殺意念及行為的抑郁障礙患者外周血和腦組織中IL-1β和IL-6的水平顯著高于無自殺意念和行為抑郁障礙患者[11]。其他研究證據(jù)也提示IL-1β、IL-6升高以及單核細(xì)胞增多和小膠質(zhì)細(xì)胞增生與抑郁障礙的自殺行為有關(guān)[12]。國外對伴自殺意念與不伴自殺意念的重度抑郁障礙患者與正常對照組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)伴有自殺意念組的外周血含有比對照組及不伴有自殺意念組更高濃度的TNF-α、IL-6、IL-10、C 反應(yīng)蛋白(CRP)等細(xì)胞因子[9]。有研究系統(tǒng)回顧了抗炎藥物包括細(xì)胞因子抑制劑和非甾體類抗炎藥治療抑郁障礙的對照研究，發(fā)現(xiàn)合并使用抗炎藥比單純使用抗抑郁藥能更有效改善重度抑郁障礙患者的抑郁癥狀[13]。Park等[14]研究進(jìn)一步提示，高水平的炎性因子CRP與自殺意念風(fēng)險的增加有關(guān)，通過對炎癥的診斷和治療我們能夠有效預(yù)防抑郁患者自殺行為的發(fā)生。

2.2 抑郁障礙自殺患者腦組織中細(xì)胞因子研究 Steiner等[15]研究對以自殺方式結(jié)束其生命的抑郁障礙患者的腦組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、海馬、前扣帶回皮質(zhì)等與抑郁障礙密切相關(guān)的腦區(qū)中小膠質(zhì)細(xì)胞的密度和活性都是增高的。另外，對抑郁障礙自殺死亡患者的尸腦進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子及巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞內(nèi)一氧化碳合成酶的合成在該類患者腦內(nèi)顯著增加[16]。其中的細(xì)胞因子都是促炎性細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α等。此外，還有一些研究發(fā)現(xiàn)青少年抑郁障礙自殺死亡者前額葉皮質(zhì)IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎性細(xì)胞因子的含量和mRNA表達(dá)量顯著高于對照組[17-18]。

3 抑郁障礙自殺與細(xì)胞因子的相關(guān)機制

3.1 抑郁障礙自殺與促炎性細(xì)胞因子的相關(guān)機制 目前對于抑郁障礙自殺與細(xì)胞因子的研究主要集中在促炎性細(xì)胞因子。主要的觀點認(rèn)為抑郁障礙自殺的發(fā)病機制可能與細(xì)胞因子對神經(jīng)遞質(zhì)、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)及神經(jīng)元的作用有關(guān)[19]。當(dāng)機體免疫系統(tǒng)被入侵時，促炎性細(xì)胞因子為保護(hù)機體而被激活，進(jìn)而通過與受體、通路、基因等的作用來影響抑郁障礙的程度及自殺風(fēng)險。

3.1.1 細(xì)胞因子對神經(jīng)遞質(zhì)的影響 促炎性因子可以影響單胺類遞質(zhì)的合成及再攝取，如IL-1、IL-6等細(xì)胞因子可激活吲哚胺2，3雙加氧酶(IDO)，并通過IDO將5-羥色胺(5-HT)的前體色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，從而使5-HT的合成顯著下降[20]。具體可以通過犬尿氨酸通路來解釋(如圖1)，該通路是指由色氨酸代謝為犬尿喹啉酸(KYNA)或者喹啉酸(QUIN)的過程。此通路中，首先，色氨酸在IDO或色氨酸-2，3-雙加氧酶(TDO)催化下，轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸[21]。其中IL-6、干擾素(IFN-γ)等促炎性細(xì)胞因子是IDO的強催化劑，并最終有效激活犬尿氨酸通路。隨后犬尿氨酸被迅速分解為QUIN、KYNA等高神經(jīng)活性的細(xì)胞因子。在這里，促炎性細(xì)胞因子會直接刺激QUIN的形成，并可能直接誘發(fā)患者的自殺行為。其中，IL-6水平在抑郁障礙自殺患者體內(nèi)與腦脊液中QUIN水平呈正相關(guān)。IL-6和QUIN水平在抑郁障礙自殺患者腦脊液中均顯著升高，而KYNA水平降低。研究發(fā)現(xiàn)QUIN在自殺未遂者腦脊液中的水平是健康者的2～3倍，同時IL-6水平升高和KYNA水平降低在相同病情程度的患者組中與抑郁和自殺意念的嚴(yán)重程度相關(guān)[22]。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子還可通過抑制或激活多巴胺和一氧化氮激酶來提高或減少多巴胺和四氫生物蝶呤(BH4)的合成濃度水平[23]。而BH4多巴胺和酪氨酸激酶的重要合成輔助因子,也是酪氨酸和多巴胺激酶合成的重要因子和限速酶。細(xì)胞因子還會通過P38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路，增加細(xì)胞膜對5-HT、多巴胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取[24]。IL-6受體在下丘腦、延髓、海馬、小腦等皮質(zhì)區(qū)域的5-HT能神經(jīng)元表達(dá)。而5-HT系統(tǒng)涉及重度抑郁發(fā)作，也涉及自殺行為的決策，IL-6可能會通過影響5-HT系統(tǒng)來改變抑郁患者的自殺風(fēng)險。

圖1 犬尿氨酸通路

3.1.2 細(xì)胞因子對HPA軸的影響 促炎性因子(如IL-6等)可明顯減少中樞糖皮質(zhì)激素受體的功能表達(dá)并明顯降低其功能,而中樞糖皮質(zhì)激素受體功能的明顯改變往往會直接導(dǎo)致丘腦下部和垂體對中樞糖皮質(zhì)醇的升高呈敏感性的變化,從而導(dǎo)致中樞HPA對HPA軸的負(fù)反饋明顯減少,進(jìn)而直接引起中樞HPA過度激活,而這種將HPA過度激活作為抑郁障礙的主要發(fā)病機制已經(jīng)廣泛地見于很多文獻(xiàn)。

3.1.3 細(xì)胞因子對神經(jīng)元的影響 在正常生理情況下，細(xì)胞因子為相關(guān)神經(jīng)元的形成提供了營養(yǎng)和支持,對于神經(jīng)元的正常發(fā)生和激活有一定輔助作用,但是細(xì)胞因子的作用過度和長期的激活則可能會對神經(jīng)元起完全相反的作用，最終可能使星形膠質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞和少突膠質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞等其他相關(guān)神經(jīng)元的細(xì)胞功能發(fā)生凋亡、膠質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞與相關(guān)神經(jīng)元的交互作用功能出現(xiàn)障礙并直接導(dǎo)致神經(jīng)元的認(rèn)知和感覺功能下降等。進(jìn)而可能導(dǎo)致星形海馬、杏仁核、前額皮質(zhì)、前扣帶回和基底皮質(zhì)核等受損，腦細(xì)胞數(shù)量明顯減少、腦細(xì)胞容量明顯降低。以上腦細(xì)胞的改變在抑郁障礙患者中可通過核磁共振成像分析技術(shù)可以直接觀察到[25]。

3.1.4 其他 有研究發(fā)現(xiàn)維生素D能減少IL-6與TNF-α在單核細(xì)胞的釋放[22]，維生素D缺乏有可能直接促使其對人體單核細(xì)胞的抑制作用逐漸減弱,進(jìn)而導(dǎo)致IL-6和TNF-α在人體單核細(xì)胞過多釋放，從而大大增加抑郁患者的自殺風(fēng)險。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，58%自殺未遂患者存在維生素D缺乏的現(xiàn)象，抑郁障礙自殺患者的維生素D水平顯著低于不伴有自殺的抑郁障礙患者和健康人群；提示維生素D水平與IL-6及TNF-α水平呈負(fù)相關(guān)[26]。

3.2 抑郁障礙自殺與抗炎性細(xì)胞因子的相關(guān)機制 機體發(fā)生炎癥反應(yīng)后抗炎性細(xì)胞因子為消除炎癥而被激活，從而保持機體促炎和抗炎之間的動態(tài)平衡?？寡仔约?xì)胞因子，如IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β等被激活后，通過MAPK信號通路、神經(jīng)遞質(zhì)和糖皮質(zhì)激素相互作用而參與到抑郁障礙中，在抑郁障礙患者中表達(dá)下降；補充外源抗炎性細(xì)胞因子則具有一定的抗抑郁作用?？挂钟羲幠苁箍寡仔约?xì)胞因子的表達(dá)上升,這可能是藥物起效的機制之一。

4 展望

目前，抑郁障礙及自殺的機制尚未闡明，均處在假說階段。越來越多的研究開始關(guān)注腸道菌群與大腦之間的關(guān)系。有研究證實，腸道微生物、腸道和腦之間有著密切的信息交流，由此而形成的腸道菌群“腸-腦”軸可能通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、自主神經(jīng)、免疫途徑在腦發(fā)育、焦慮、抑郁及認(rèn)知功能方面發(fā)揮重要作用[27]。故未來研究中，進(jìn)一步以腸道菌群為靶點可能為抑郁障礙的治療提供嶄新的依據(jù)和參考。