葛旭峰，張莉，許秋靚，馬俊，馬長(zhǎng)林

精神分裂癥病因尚不明確，因此與精神分裂癥相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究備受關(guān)注。有學(xué)者對(duì)精神分裂癥感覺門控(sensory gating，SG)P50研究進(jìn)行的元分析顯示，P50是否為精神分裂癥患者的素質(zhì)型指標(biāo)仍存在明顯爭(zhēng)議[1]。為了尋找新的證據(jù)，本研究增加了SG新指標(biāo)——前脈沖抑制(prepulse inhibition，PPI)[2-3]，對(duì)首發(fā)和慢性精神分裂癥患者進(jìn)行檢測(cè)。經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，本研究探討利培酮對(duì)精神分裂癥患者PPI和P50的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 于2018年2月至2019年12月共篩選我院住院的精神分裂癥患者173例，分為以下兩組。首發(fā)組：入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病分類》第10版(ICD-10)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②首次發(fā)病，目前處于急性期。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重軀體疾??；既往藥物、酒精濫用者。共入組81例患者，其中男61例，女20例；平均年齡(27.3±7.4)歲；平均病程(4.8±2.2)個(gè)月；平均受教育年限(15.7±5.2)年。入組時(shí)患者陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)總分(69.4±11.8)，陽性癥狀分(21.9±6.8)，陰性癥狀分(13.5±6.7)，一般精神病理分(34.0±7.4)。慢性組：入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICD-10中對(duì)慢性精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為復(fù)發(fā)患者，病程≥5年；③入組前3周內(nèi)均未服用任何精神藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦器質(zhì)性疾病或嚴(yán)重軀體疾病、酒精或其他精神活性物質(zhì)濫用史、有任何檢查禁忌。共入組92例，男70例，女22例，平均年齡(33.2±7.9)歲，平均病程(113.9±61.5)個(gè)月，平均受教育年限(12.9±4.2)年；入組時(shí)PANSS總分(71.8±12.1)，陽性癥狀分(20.6±5.7)，陰性癥狀分(16.7±6.7)，一般精神病理分(34.4±6.5)。與首發(fā)組相比，慢性組患者年齡較大(P=0.001)、受教育年限較低(P=0.021)、病程較長(zhǎng)(P=0.000)，兩組性別、PANSS各評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

正常對(duì)照組：同期隨機(jī)選取上海市精神衛(wèi)生中心體檢者及職工。入組標(biāo)準(zhǔn)：①體檢正常，未發(fā)現(xiàn)軀體疾??；②血常規(guī)、生化常規(guī)和胸片均無異常；③對(duì)受試者作精神檢查，確認(rèn)以往從未發(fā)生過各類精神障礙，目前精神狀況良好；④否認(rèn)二系三代精神疾病史。共入組59名，男38名，女21名，平均年齡(28.8±7.7)歲；平均受教育年限(13.9±3.3)年。本研究征得患者或監(jiān)護(hù)人的知情同意，并簽署知情同意書，并經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(審批號(hào)2019-32)。

1.2 方法

1.2.1 利培酮用法及用量 兩組均單一口服利培酮(2～6 mg/d)，每日2次，治療6～8周，研究期間禁止合并使用其他抗精神病藥和電休克治療，出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)時(shí)合并使用鹽酸苯海索(最大劑量5 mg/d)。以PANSS減分率≥40%為有效，<40%為無效[5]；減分率計(jì)算公式：PANSS減分率=(Tb-Ta)÷Ta×100%(Tb：治療后PANSS量表總分，Ta：治療前PANSS量表總分)

1.2.2 ERP檢測(cè) 分別于治療前后進(jìn)行ERP檢測(cè)。采用德國(guó)Brain Products公司的ERP記錄與分析系統(tǒng)和美國(guó)Nicolet Bravo ERP儀。①PPI[6]：采用弱-強(qiáng)刺激結(jié)合的被動(dòng)注意PPI檢測(cè)范式。使用聽感覺刺激模式，由耳機(jī)雙耳給聲。強(qiáng)刺激為持續(xù)40 ms、750 Hz、116 dB的純音，弱刺激為持續(xù)20 ms、750 Hz、86 dB的純音，驚跳刺激所引起的眨眼成分通過誘發(fā)電位放大器輸出。整個(gè)試驗(yàn)包括6個(gè)小實(shí)驗(yàn)，刺激序列如下：刺激剛開始時(shí)讓受試者適應(yīng)70 dB的背景噪音，且持續(xù)在整個(gè)試驗(yàn)過程中，先給予3個(gè)僅有強(qiáng)刺激的小實(shí)驗(yàn)，然后給出3個(gè)弱與強(qiáng)刺激間時(shí)間間隔為120 ms的小實(shí)驗(yàn)，每2個(gè)小實(shí)驗(yàn)的時(shí)間間隔為15 s，刺激采樣后進(jìn)行離線光滑處理，取3次連續(xù)驚跳反射波的平均值。帶通濾波1～1 000 Hz，分析窗口為刺激前100 ms和刺激后900 ms以內(nèi)的成分。②P50[6]：采用條件-測(cè)試P50范式，該范式由一對(duì)條件刺激(S1)和測(cè)試刺激(S2)組成。S1是第1個(gè)刺激，通?？梢哉T發(fā)出顯著的P50電位；S2的物理特性與S1完全等同，在S1后給出，大腦對(duì)S1的反應(yīng)會(huì)抑制其對(duì)S2的反應(yīng)，因此S2誘發(fā)出的P50電位通常很小。應(yīng)用P50的S2波幅與S1波幅的比值(S2/S1波幅比值)評(píng)估感覺門控。64對(duì)S1-S2通過耳機(jī)呈現(xiàn)給受試者。S1和S2為85 dB短音，持續(xù)時(shí)間為0.1 ms，S1和S2之間的間隔(inter-stimulus interval，ISI)為500 ms，上一對(duì)S1-S2和下一對(duì)S1-S2之間的間隔為10 s。

1.2.3 分析指標(biāo) ①PPI：分析單獨(dú)強(qiáng)刺激以及弱刺激+強(qiáng)刺激的驚跳反射的潛伏期(ms)和波幅(μV)。PPI抑制率(PPI%)公式為：[(單獨(dú)強(qiáng)刺激驚跳反射的波幅減去弱刺激+強(qiáng)刺激驚跳反射的波幅)/單獨(dú)強(qiáng)刺激驚跳反射的波幅×100%]；PPI臨床意義反映認(rèn)知和注意。②P50：S1-P50、S2-P50潛伏期和波幅，S2/S1波幅比值；P50臨床意義反映感覺和行為。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)經(jīng)儀器給出后，導(dǎo)入SPSS 15.0軟件進(jìn)行后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、χ2分析，采用t檢驗(yàn)比較兩組各指標(biāo)的前后差值，PPI及P50與PANSS量表的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 首發(fā)組與慢性組藥物療效比較 首發(fā)組治療有效率為62%(50/81)，慢性組為59%(54/92)。首發(fā)組合用鹽酸苯海索的比例為52%，慢性組為45%，上述兩項(xiàng)指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 各組ERP檢測(cè)結(jié)果比較 治療前，當(dāng)控制年齡和受教育程度后，首發(fā)組與慢性組PPI抑制率、P50中的S1潛伏期和波幅、S2潛伏期和波幅、S2/S1比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

與正常對(duì)照組比較，首發(fā)組與慢性組單獨(dú)強(qiáng)刺激的驚跳反射潛伏期延長(zhǎng)(P均<0.05)。治療前后兩組除S1-P50波幅組別主效應(yīng)顯著(P=0.016)外，其他如PPI%、S1-P50潛伏期、波幅、S2-P50潛伏期以及S2/S1比值的組別和時(shí)間效應(yīng)及交互作用，S2-P50波幅的時(shí)間效應(yīng)及組別×?xí)r間的交互作用不顯著(P>0.05)。見表1。

表1 各組ERP檢測(cè)結(jié)果比較

2.3 利培酮治療對(duì)PPI指標(biāo)的影響 治療后，首發(fā)組有效與無效患者間、慢性組有效與無效患者間的各項(xiàng)PPI指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 利培酮治療對(duì)PPI指標(biāo)的影響

2.4 相關(guān)分析 相關(guān)分析顯示，患者PPI及P50的抑制指標(biāo)結(jié)果與患者病程、精神癥狀嚴(yán)重程度(PANSS總分、陽性得分、陰性得分及一般精神病理分)之間無相關(guān)性(P>0.05)。

3 討論

PPI被認(rèn)為是研究認(rèn)知、注意、感覺等整合的獨(dú)特新指標(biāo)[2]。目前研究認(rèn)為PPI代表了廣泛的認(rèn)知加工過濾功能，注意力也與其有關(guān)，反映了對(duì)前刺激注意的保護(hù)功能[2]。雖然SG缺陷是本病的特征之一，但圍繞其缺陷性質(zhì)及臨床意義仍有不少爭(zhēng)議[7-10]。為此本研究主要關(guān)注首發(fā)和慢性精神分裂癥患者是否同時(shí)存在PPI和P50這兩個(gè)指標(biāo)異常，這是本研究的出發(fā)點(diǎn)。將兩者結(jié)合起來檢測(cè)比單一的PPI或P50作為判斷指標(biāo)可靠[2]。有學(xué)者認(rèn)為，感覺門控PPI缺陷比臨床癥狀更接近本病的基因型，可能是介于其基因型和表現(xiàn)型之間的“內(nèi)表型”[7-8]。本研究顯示，首發(fā)組與慢性組比正常對(duì)照組單獨(dú)強(qiáng)刺激的驚跳反射潛伏期延長(zhǎng)。PPI和P50潛伏期和波幅變化與PANSS總分之間無相關(guān)性，本結(jié)果與國(guó)外報(bào)道相似[1,3-4,9-12]。本研究結(jié)果支持SG的PPI和P50缺陷在精神分裂癥的疾病發(fā)展過程中具有較穩(wěn)定的特征[10-11]。

但是關(guān)于P50和 PPI的變異性質(zhì)目前仍存有爭(zhēng)議[13]。一種認(rèn)為精神分裂癥P50是素質(zhì)標(biāo)志；另一種認(rèn)為抗精神病藥尤其是非典型抗精神病藥可改善患者的SG缺陷。早先研究發(fā)現(xiàn)典型抗精神病藥并不能改善精神分裂癥的P50缺陷[4]。Nagamoto等[14]研究發(fā)現(xiàn)氯氮平可以改善精神分裂癥的P50缺陷。Parwani等[15]則報(bào)道抗精神病藥無法對(duì)PPI產(chǎn)生影響。Mackeprang等[16]對(duì)精神分裂癥早期患者的隨訪研究表明，疾病早期及未用藥的患者同樣也存在SG功能損害。這些研究似乎表明感覺門控(P50和PPI)受損是一種穩(wěn)定的疾病素質(zhì)指標(biāo)，并有調(diào)節(jié)這些測(cè)量指標(biāo)的神經(jīng)元回路及其神經(jīng)遞質(zhì)的變化，典型抗精神病藥不能逆轉(zhuǎn)PPI缺損。但也有相反的研究證據(jù)表明抗精神病藥有恢復(fù)PPI的效應(yīng)，如Weike等[17]和Kumari等[18]研究發(fā)現(xiàn)，典型和非典型抗精神病藥對(duì)PPI的作用是不一致的，前者幾乎不會(huì)改善患者的PPI缺損，而后者則可以。

本研究通過利培酮治療，對(duì)首發(fā)及慢性精神分裂癥患者進(jìn)行為期6～8周的干預(yù)，結(jié)果顯示藥物對(duì)患者精神病性癥狀有明顯效果，但無論對(duì)于首發(fā)還是慢性精神分裂癥患者，其感覺門控功能改善均不明顯。綜上所述，精神分裂癥患者感覺門控異常(P50、PPI)可能是該病較為穩(wěn)定的素質(zhì)性標(biāo)記之一，抗精神病藥治療雖可一定程度上緩解這種異常，但難以改善這些指標(biāo)不受患者精神癥狀、多次發(fā)作、疾病病程以及藥物等多種因素的影響。

本研究未進(jìn)一步記錄認(rèn)知電位N400[19]，所以本文中PPI和P50特點(diǎn)有待于進(jìn)一步隨訪和臨床轉(zhuǎn)化中證實(shí)。