李霞 梅燕 楊光靜 袁玉娟 楊嬋娟 黃柯策 唐芳

腹瀉是5歲以下患兒死亡的主要原因之一，在全球范圍內(nèi)每年有近17億例兒童腹瀉病例報(bào)道[1]，小兒慢性腹瀉可引發(fā)生長(zhǎng)發(fā)育障礙甚至死亡，已成為一個(gè)重要的全球性健康問(wèn)題及疾病[2-3]，國(guó)內(nèi)外常采用抗生素[4]、口服補(bǔ)鹽液（ORS）[5]、蒙脫石散[6]、小兒推拿[7]等治療小兒腹瀉，皆能發(fā)揮良好療效，然而干預(yù)方法多樣化，對(duì)小兒腹瀉臨床療效優(yōu)劣尚無(wú)定論，因此，比較各干預(yù)方法對(duì)小兒腹瀉的臨床療效具有一定的臨床意義。網(wǎng)狀Meta分析可將一種適應(yīng)證的多種干預(yù)措施同時(shí)兩兩比較，得出的結(jié)論較為可靠[8-9]。本研究應(yīng)用網(wǎng)狀Meta分析方法對(duì)5種用于治療小兒腹瀉的干預(yù)方法進(jìn)行效果評(píng)估和排序，以期為臨床實(shí)踐選擇最佳的干預(yù)方法提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童腹瀉病診斷治療原則的專(zhuān)家共識(shí)》中腹瀉患兒的確診標(biāo)準(zhǔn)，即大便次數(shù)增多和性狀改變；年齡≤18歲，性別及病程不限；住院期間及就診前發(fā)生腹瀉的患兒（不區(qū)分致病原因）；無(wú)其他基礎(chǔ)疾??；提供有關(guān)患兒腹瀉及治療好轉(zhuǎn)情況的計(jì)量結(jié)局指標(biāo)：腹瀉消失時(shí)間。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲；無(wú)可用數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；中英文以外、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；不能獲取全文的文獻(xiàn)；結(jié)局指標(biāo)為計(jì)數(shù)資料或等級(jí)資料。

1.2 檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索 The Cochrane Library、EMbase、Springerlink、Elsevier、PubMed、Mediline、CNKI、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、VIP、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)等，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2021年6月。檢索方式為主題詞與自由詞相結(jié)合，如“child*”“infant”“pediatrics”“diarrhea”“fever”“clini cal effect”“intervene*”“兒童”“嬰兒”“兒科”“腹瀉”“發(fā)熱”“臨床效果”“干預(yù)”，輔助采用手工檢索對(duì)通過(guò)檢索式檢出的文獻(xiàn)、相似文獻(xiàn)及相關(guān)綜述的納入文獻(xiàn)進(jìn)行廣泛收集。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取管理

采用EndNote X 8.2對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行管理，由2名研究者通過(guò)互盲的形式瀏覽題目和摘要，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，而后交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論交流意見(jiàn)或征求第三方意見(jiàn)解決。隨后采用Excel表格對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取, 包括納入文獻(xiàn)的研究者、樣本量、性別、平均年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等基本情況。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Review Manager 5.3中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)順序的產(chǎn)生、對(duì)隨機(jī)方案的分配隱藏、對(duì)研究對(duì)象及干預(yù)實(shí)施者采取盲法、對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者采取盲法、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果的可能性和其他方面偏倚來(lái)源。每項(xiàng)內(nèi)容采用“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”來(lái)評(píng)價(jià)，完全滿足“低風(fēng)險(xiǎn)”為A級(jí)；部分滿足“低風(fēng)險(xiǎn)”為B級(jí)；均不滿足“低風(fēng)險(xiǎn)”為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

首先，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)相同干預(yù)措施的合成研究進(jìn)行成對(duì)的Meta分析，假定不同的研究能評(píng)估不同但相關(guān)的應(yīng)用效果，由于本研究是基于常規(guī)療法比較各種療法對(duì)小兒腹瀉療效觀察的間接比較，因此不需要進(jìn)行一致性檢驗(yàn)；然后，采用Stata 15.0軟件（mvmeta命令）的一套多元Meta分析程序以推斷結(jié)論，并繪制森林圖以直觀呈現(xiàn)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果，根據(jù)累積排序概率圖下面積 （surface under the cumulative ranking, SUCRA）值的大小對(duì)各療法優(yōu)劣進(jìn)行排序；本文文獻(xiàn)所選用結(jié)局指標(biāo)為計(jì)量資料，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference, SMD)為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)并計(jì)算其95%置信區(qū)間（95%CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本研究通過(guò)檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得1264篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀標(biāo)題、摘要和全文后排除不相關(guān)的文獻(xiàn)，最終納入共30篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入30篇文獻(xiàn)，總納入樣本量為3346例，單項(xiàng)研究最大樣本量為143例[34]，單項(xiàng)研究最小樣本量為28例[28]；所有文獻(xiàn)均報(bào)告了相關(guān)的研究結(jié)局指標(biāo)，且均說(shuō)明了試驗(yàn)組和對(duì)照組基線信息的狀況和可比性；30篇文獻(xiàn)中有2篇為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）[16,23]，有1篇報(bào)道了失訪情況，數(shù)據(jù)完整性較好，報(bào)告偏倚??；有22篇文獻(xiàn)交代了隨機(jī)分組的方法，其他僅提及采用隨機(jī)方法提取樣本，納入文獻(xiàn)選擇偏倚較小。質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果：納入的30篇文獻(xiàn)均為B級(jí)，涉及5種干預(yù)治療方法，包括賴(lài)氨葡鋅顆粒、推拿、雙歧桿菌、蒙脫石散、常規(guī)治療，納入文獻(xiàn)見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 基于直接比較數(shù)據(jù)，形成所有干預(yù)方法之間的關(guān)系。網(wǎng)狀關(guān)系圖中各圓點(diǎn)代表不同的小兒腹瀉干預(yù)方法，圓點(diǎn)大小代表各干預(yù)方法納入樣本量的多少，圓點(diǎn)越大代表納入樣本量越多，圓點(diǎn)之間的線條表示兩種不同干預(yù)方法間存在比較，線條粗細(xì)與每對(duì)干預(yù)方法的研究數(shù)目呈正比；本研究納入的不同干預(yù)方法之間均存在直接或間接比較，具備進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析的基本條件，見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究之間的網(wǎng)狀關(guān)系

2.3.2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 共納入30篇文獻(xiàn)分析比較各干預(yù)方法對(duì)改善小兒腹瀉消失時(shí)間，研究得出賴(lài)氨葡鋅顆粒、推拿、雙歧桿菌、蒙脫石散均優(yōu)于常規(guī)治療方法,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且蒙脫石散優(yōu)于推拿,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余各治療方法兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖 3。

圖3 網(wǎng)狀Meta分析森林圖

2.3.3 SUCRA排序結(jié)果 干預(yù)方法的SUCRA越小，表明該干預(yù)方法對(duì)縮短小兒腹瀉時(shí)間效果越好，本研究SUCRA值排序?yàn)槊擅撌ⅲ?.80%）、雙歧桿菌（40.90%）、推拿（53.10%）、賴(lài)氨葡鋅顆粒（54.20%）、常規(guī)治療方法（100.00%），由此可知，蒙脫石散縮短小兒腹瀉時(shí)間效果最佳，次之為雙歧桿菌、推拿，見(jiàn)圖4。

圖4 SUCRA值排序圖

3 討論

小兒腹瀉是一種常見(jiàn)的小兒疾病，其致病原因可由多種病原、多種因素導(dǎo)致而成，是我國(guó)嬰幼兒最常見(jiàn)的疾病之一，主要特征為大便次數(shù)增多和大便性狀改變,同時(shí)可伴腹痛、嘔吐、發(fā)熱等癥狀以及不同程度水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂[40]，本研究納入5種不同干預(yù)方法分析其對(duì)小兒腹瀉的臨床干預(yù)效果，結(jié)果表明，蒙脫石散對(duì)縮短小兒腹瀉時(shí)長(zhǎng)效果最佳，次之為雙歧桿菌、推拿。

本研究結(jié)果表明蒙脫石散對(duì)縮短小兒腹瀉的時(shí)長(zhǎng)效果最佳，其SUCRA值為1.80%，蒙脫石散對(duì)小兒消化道內(nèi)的病原菌和病毒起到固定和吸附作用，且對(duì)腸黏膜的防御作用亦有所提高，使小兒腸道正常菌群達(dá)到平衡，起到改善小兒腹瀉的作用[6]。同時(shí)，有研究結(jié)果表明臨床上醫(yī)務(wù)人員存在蒙脫石散用藥方法不規(guī)范、用藥時(shí)間和藥物相互作用不清楚等問(wèn)題[41]，在一定程度上影響了蒙脫石散的藥效作用，因此如何正確使用蒙脫石散防治小兒腹瀉、縮短腹瀉時(shí)長(zhǎng)值得醫(yī)務(wù)人員深思。

雙歧桿菌在本研究中對(duì)縮短小兒腹瀉的作用排第2位，其SUCRA值為40.90%，雙歧桿菌屬于微生態(tài)調(diào)節(jié)劑,可補(bǔ)充人體腸道固有的正常菌群，抑制具有潛在危害的菌類(lèi)或病原菌,減少腸毒素的產(chǎn)生和吸收，逐漸改善小兒腸道微環(huán)境[42],在國(guó)外的研究結(jié)果已表明雙歧桿菌具有調(diào)整腸道菌群和調(diào)節(jié)免疫功能的作用[43]。有學(xué)者表明，給予雙歧桿菌治療嬰幼兒腹瀉,3 d內(nèi)可明顯緩解患兒腹瀉癥狀,在治療的第4天和第7天可使腹瀉次數(shù)減少,且明顯縮短病程[44]。中醫(yī)認(rèn)為小兒臟腑嬌嫩、形氣未充易致脾胃虛弱或脾腎陽(yáng)虛,又因感受外邪或傷于飲食,屬于“泄瀉”范疇[45-46]，針對(duì)小兒腹瀉中醫(yī)主要穴位為腹、臍、龜尾、脾經(jīng)、大腸經(jīng)、七節(jié)骨、足三里與捏脊[47]，通過(guò)手法按摩刺激小兒腹部穴位,松弛消化道平滑肌,減少腸道蠕動(dòng)，同時(shí)起到調(diào)理患兒大腸功能,最終實(shí)現(xiàn)止瀉目的。

本研究的局限性主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①本研究納入的文獻(xiàn)全為中文文獻(xiàn)，雖已全面檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，尚無(wú)外文文獻(xiàn)納入，后期研究應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大檢索范圍，納入不同語(yǔ)種文獻(xiàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果；②納入分析的30篇文獻(xiàn)中，僅22篇文獻(xiàn)提及隨機(jī)分組方式，僅1篇文獻(xiàn)提及失訪情況，有報(bào)道[48]稱(chēng)未實(shí)施盲法、分配隱藏不清楚的研究會(huì)增加Meta分析的異質(zhì)性、夸大良性結(jié)果，未來(lái)開(kāi)展研究時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法設(shè)計(jì)、實(shí)施，并報(bào)告隨機(jī)對(duì)照的開(kāi)展情況，以減少偏倚。

4 結(jié)論

蒙脫石散在縮短腹瀉患兒的腹瀉時(shí)長(zhǎng)方面具有顯著效果，次之為雙歧桿菌、推拿，與常規(guī)干預(yù)方法相比，具有一定的優(yōu)勢(shì)，可為臨床實(shí)踐提供參考依據(jù)。