黃 江，韋偉香，張培浩，寧小宇，楊勝蘭

(貴州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 精神科，貴州 凱里 556000)

精神分裂癥患者的興奮激越癥狀是精神科常見的急癥，激越相關(guān)的沖動、攻擊、自殺風(fēng)險高，難于管理，成為其就診或住院治療的主要原因。因此，盡早識別并給予安全有效的臨床處理非常重要[1，2]。由于這類患者合作性差，因此速效注射劑常常成為治療的首選。以氟哌啶醇為代表的第一代抗精神病藥注射劑，能較好控制興奮激越，但其較高的錐體外系不良反應(yīng)(extrapyramidal side effect，EPS)風(fēng)險使部分患者難以耐受。第二代抗精神病藥物因EPS風(fēng)險較低且能改善陰性癥狀，已經(jīng)成為精神分裂癥的一線用藥，其速效注射劑型也備受期待。齊拉西酮注射劑為首個快速起效的第二代抗精神病藥注射劑，2013年原研藥在我國上市。在多年的臨床應(yīng)用中，齊拉西酮注射液總體上表現(xiàn)出與氟哌啶醇相當(dāng)?shù)寞熜В诎踩苑矫娓邇?yōu)勢[3，4]。

1 對象與方法

1.1 對象

樣本選自2019年10月-2021年4月入住本院精神科的首發(fā)精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國際疾病分類第十次修訂本(ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)首次發(fā)病，沖動、自殺、出走風(fēng)險評估中度風(fēng)險以上，陽性與陰性癥狀量表(Positive and negative symptom scale，PANSS)總分≧60分[5]。(3)年齡18歲～60歲，性別不限。(4)監(jiān)護(hù)人同意，并簽署知情同意書。(5)排除腦器質(zhì)性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)、血液疾病及青光眼、心電圖有QT間期延長病史(包括先天性長QT間期綜合征，QT期>450 ms)、妊娠/哺乳期或計劃妊娠者、近 1 個月內(nèi)參加過其他藥物試驗、入組前 4 周內(nèi)接受過電休克治療、入組前 2 周內(nèi)使用過長效抗精神病藥、曾經(jīng)使用齊拉西酮而療效不佳或過敏、酒精或藥物依賴史。共入組42例，其中男28例，女14例；平均(32.00±9)歲；病程(4.6±2.0)年。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法

給予入組者國產(chǎn)注射用甲磺酸齊拉西酮速效針劑，起始劑量10～20 mg肌內(nèi)注射；4～6 h后可重復(fù)使用，總劑量不超過40 mg/d；總時間為3 d。首次注射后不能充分控制激越癥狀者可追加苯二氮卓類藥如地西泮；在治療期內(nèi)有睡眠障礙可短期合并苯二氮卓類藥；出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)可合用抗膽堿能藥；其它常見的不良反應(yīng)可對癥處理(如心動過速可合并普萘洛爾)；對于合并軀體疾病患者允許使用相應(yīng)治療藥物。3 d內(nèi)不使用其它抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑及抗癲癇藥；育齡期女性患者治療期間出現(xiàn)閉經(jīng)、泌乳等不良反應(yīng)，不允許使用溴隱亭、人工周期。每一針肌注后行為安靜后，作床旁心電圖檢查。

1.2.2 療效評定

分別于治療后24 h、48 h及72 h進(jìn)行(陽性與陰性癥狀量表)PANSS、沖動、自殺、出走風(fēng)險評估；采用藥物副反應(yīng)量表(Treament emergent symptom scale，TESS及心電圖及實驗室檢查。

1.2.3 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 用藥情況

為期3 d治療，齊拉西酮平均注射劑量為32.38 mg/d，其中劑量20 mg/d 14例，劑量30 mg/d 4例，劑量40 mg/d 24例。合并安眠藥情況：佐匹克隆2例，阿普唑侖2例，氯硝西泮2例，地西泮注射液5例。

2.2 治療前后 PANSS評分結(jié)果

治療后PANSS評分各時點逐漸下降，均明顯低于治療前(P<0.01)，見表1。

表1 治療前后 PANSS評分比較

表1顯示，治療后PANSS總分及各因子分均較治療前顯著下降(P<0.01)

2.3 治療后沖動、自殺、出走評分結(jié)果

治療后沖動、自殺、出走風(fēng)險評估分值各時點逐漸下降，均明顯低于治療前(P<0.01)，見表2。

表2 治療前后沖動、自殺、出走風(fēng)險評分比較

2.4 治療后藥物副反應(yīng)(TESS)

治療后藥物副反應(yīng)量表(TESS)，見表3。

表3 治療后藥物副反應(yīng)量表(TESS)

表2顯示，治療后沖動、自殺、出走風(fēng)險評分均較治療前顯著下降(P<0.01)

在治療過程中，未出現(xiàn)血常規(guī)、肝功能、血糖、血脂方面的異常改變。出現(xiàn)可能與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)共11例(26.19%)，其中過度鎮(zhèn)靜1例(2.38%)；靜坐不能1例(2.38%)，錐體外系反應(yīng) 1例(2.38%)，竇速2例(4.76%)，竇緩1 例(2.38%)，QT延長2例(4.76%)，ST-T 改變 1例(2.38%)，尿潴留1例(2.38%)，體位性低血壓1例(2.38%)。2例QT 間期延長，未出現(xiàn)導(dǎo)致停藥的心電圖改變。1例尿潴留經(jīng)膀胱區(qū)熱敷好轉(zhuǎn)，體位性低血壓無特殊處理，臥床后好轉(zhuǎn)。2例竇速口服普萘洛爾后恢復(fù)正常。1例ST-T改變請心內(nèi)科會診，無需特殊處理。1例靜坐不能予地西泮口服，好轉(zhuǎn)。1例錐體外系反應(yīng)予苯海索片口服后消失。

3 討論

齊拉西酮是 D2 受體及 5-HT2A 受體的強拮抗劑，且 5-HT2A/D2 受體親和力比值高于其他一線第二代抗精神病藥(利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑)，改善陽性癥狀。另外，齊拉西酮還具有較高的 5-HT2C、5-HT1A、5-HT1D 受體親和力，為 5-HT1D 受體拮抗劑和 5-HT1A受體激動劑，有效改善陰性癥狀、認(rèn)知癥狀，可調(diào)節(jié)情緒癥狀，產(chǎn)生運動相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險較低。

本研究應(yīng)用國產(chǎn)注射用甲磺酸齊拉西酮治療首發(fā)精神分裂癥患者急性激越癥狀，結(jié)果顯示注射 24 h后即出現(xiàn)明顯作用，且隨時間逐漸加強，注射后各時點PANSS、沖動、自殺、出走評分呈現(xiàn)逐漸下降趨勢，明顯低于治療前(P均 <0.01)；表明國產(chǎn)注射用甲磺酸齊拉西酮短時間內(nèi)不但對陽性癥狀療效確切，對陰性癥狀也有明顯的改善作用[6]。這種對陽性及陰性癥狀的改善與齊拉西酮的5-HT1A部分激動、5-HT2c 阻斷、5-HT2D 拮抗、5-HT 再攝取和 NE 再攝取輕度抑制作用有關(guān)。本研究表明有部分患者存在合并用藥，有研究報道，對于齊拉西酮注射液日劑量已達(dá)40mg，患者仍有需要處理的興奮激越癥狀，齊拉西酮注射液和氯硝西泮注射液、齊拉西酮注射液和氟哌啶醇注射液聯(lián)合使用，比單一使用其中一種注射劑療效更好，但聯(lián)合用藥可能會增加藥物的相互作用和不良反應(yīng)[7]，需要密切關(guān)注。是否影響齊拉西酮針劑對療效的混合影響，雖然本研究療程只有 3d，但是PANSS、沖動、自殺、出走評分改變明顯，仍然可以說明甲磺酸齊拉西酮針劑具有確切的療效。

對本研究國產(chǎn)注射用甲磺酸齊拉西酮的不良反應(yīng)的評估發(fā)現(xiàn)，本研究未出現(xiàn)血常規(guī)、肝功能、血糖、血脂等改變，一方面與觀察時間短有關(guān)，另外齊拉西酮很少引起血脂代謝紊亂[8，9]；心電圖檢查發(fā)現(xiàn)一些非特異性改變，治療后出現(xiàn)竇速2例，竇緩 1 例，2例出現(xiàn) QT 間期延長，可能與齊拉西酮有關(guān)[10]，尚未影響繼續(xù)用藥。與齊拉西酮直接相關(guān)的不良反應(yīng)有靜坐不能、過度鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)、尿潴留、體位性低血壓，經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)?？傮w來說齊拉西酮針劑的安全性較高，耐受性較好。其他資料顯示，齊拉西酮注射液常見的不良反應(yīng)包括惡心、鎮(zhèn)靜、頭暈、注射部位疼痛、頭痛和嗜睡，還可出現(xiàn)心動過速、體位性低血壓、EPS 如肌張力障礙、靜坐不能、震顫等。

綜上所述，齊拉西酮注射劑是首個第二代抗精神病藥的速效注射劑，目前國內(nèi)外一系列的臨床研究、系統(tǒng)綜述、薈萃分析顯示齊拉西酮注射液不僅在精神分裂癥的急性激越控制上有較好的療效與安全性，在激越相關(guān)癥狀，如攻擊暴力行為控制也有較好的療效。